Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение. Учебное пособие

УДК 616-002.5 : 615. 06 : 616-084

Байке Е.Е. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение: учеб. пособие. - Чита: ИИЦ ГОУ ВПО ЧГМА, 2009. – 64 с.

Учебное пособие составлено в соответствии с типовой программой дополнительного профессионального образования врачей по фтизиатрии М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2006. – 146 с.

В пособии систематизированы сведения о современных противотуберкулезных препаратах, механизмах развития, диагностике и профилактике осложнений химиотерапии туберкулеза с учетом региональных особенностей и опыта лечения таких больных.

Настоящее издание предназначено для последипломного обучения вра- чей-фтизиатров, интернов, клинических ординаторов, а также курсантов факультета повышения квалификации по специальности фтизиатрия.

Табл. 3. Библиогр.: 12 назв.

Рецензенты: Емельянова А.Н., к.м.н. доцент кафедры инфекционных болезней ГОУ ВПО ЧГМА,

Дичева М.А., к.м.н. доцент курса физиотерапии ГОУ ВПО

ЧГМА.

© Е.Е. Байке, 2010

2

3

Предисловие

Недостаточная эффективность химиотерапии (ХТ) у части больных туберкулезом связана с лекарственными осложнениями. Это обусловлено применением в настоящее время стандартных режимов химиотерапии с использованием 4—6 противотуберкулезных препаратов (ПТП) в различных комбинациях.

Характер и выраженность побочного действия лекарства зависят от уровня метаболизма и состояния иммунореактивности организма, которые определяются распространенностью и длительностью патологического процесса, массивностью микобактериальной популяции, сопутствующими заболеваниями и предшествующим лечением, возрастом больного и видом применяемых химиопрепаратов.

Влитературе до сих пор нет единого подхода к патогенетической сути побочного действия лекарств, а, следовательно, общепринятого определения этого вида патологии. Каждому лекарственному препарату присущи свой механизм развития побочных реакций и свои клинические проявления побочного действия.

Изучение побочного действия ПТП должно опираться на знание нормальной и патологической физиологии, терапии, фармакологии, аллергологии.

Впредлагаемом издании представлены современные сведения о ПТП, методиках ХТ, приведены особенности терапии побочного действия препаратов. Особое внимание уделено вопросам раннего выявления и профилактики осложнений комбинированной ХТ.

Автор надеется, что пособие будет полезно и для врачей других специальностей, в частности – терапевтов, неврологов, инфекционистов, участвующих в оказании помощи больным туберкулезом.

4

Введение

На протяжении всей своей истории человек пытался бороться с туберкулезом и искал методы его лечения. После открытия Кохом возбудителя туберкулеза были начаты поиски химических средств, которые могли бы действовать непосредственно на МБТ. Наиболее важные достижения в области лечения больных туберкулезом связаны с химиотерапией.

Американский бактериолог Waksman (Ваксман) одним из первых стал изучать проблему лечения туберкулеза антибиотиками. С группой ученых в 1943 г. он получил стрептомицин — первый высокоэффективный противотуберкулезный антибиотик, за что в 1952 г. был отмечен Нобелевской премией.

Подавляя жизнедеятельность микобактерий туберкулеза (МБТ), химиопрепараты одновременно оказывают близкое по характеру влияние на макроорганизм, изменяя состояние метаболизма в клетках и тканях, нарушая регуляцию физиологических процессов вследствие блокирования ряда ферментных систем.

У 10—15 % больных осложняющим моментом противотуберкулезной химиотерапии являются побочные реакции. Они могут возникать при использовании всех известных противотуберкулезных препаратов, различаются лишь их характер и частота. Примерно у 4 % больных побочные реакции приобретают угрожающий характер и являются основанием для отмены препарата.

Значительную группу побочных реакций составляют осложнения токсического характера, обусловленные как самими ПТП, так и продуктами их распада. Развитие токсических осложнений зависит от дозы и длительности применения препаратов, от характера их инактивации и элиминации, от функционального состояния основных звеньев дезинтоксикационной системы организма.

Органные поражения возникают в основном в тех случаях, когда имеется характерное для данного лекарства токсическое действие на конкретные

5

органы, где преимущественно происходит метаболизм ксенобиотика. Более выраженные медикаментозные осложнения проявляются у больных, имеющих функциональные нарушения в результате ранее перенесенной патологии конкретного органа (гепатит, нефрит и т. п.).

Поздняя диагностика осложнений ХТ и несвоевременное начало лечения сказываются на его результатах, уменьшая шансы на благоприятный исход. Поэтому знание особенностей клиники, ранней диагностики, основ профилактики побочного действия ПТП врачами практического здравоохранения является одним из решающих факторов эффективности лечения туберкулеза.

1. Патогенез и классификация побочного действия противотуберкулезных препаратов

Побочное действие противотуберкулезных препаратов — одна из главных причин недостаточной эффективности химиотерапии. Возникая в процессе комбинированной химиотерапии, они существенно ограничивают ее возможности и снижают эффективность лечения больных туберкулезом легких по основным показателям — срокам прекращения бактериовыделения и частоте закрытия каверн.

В литературе до сих пор нет единого подхода к патогенетической сути побочного действия лекарств, а следовательно, общепринятого определения этого вида патологии. Каждому лекарственному препарату присущи свой механизм развития побочных реакций и свои клинические проявления побочного действия.

Механизм этих осложнений различен. Одни связаны с токсическим действием ПТП на обменные процессы, различные органы и системы организма больного. Другие зависят от повышенной чувствительности к повторному введению препаратов.

6

Клинические проявления токсических реакций в значительной степени зависят от химической структуры препаратов, что в определенной мере обусловливает их органоспецифичность, а также от дозы препарата, длительности его применения, исходного состояния органов, функциональных систем и возраста больных

Токсические побочные реакции могут обусловить ухудшение общего состояния и самочувствия больного, но на этом фоне чаще выявляются симптомы органной патологии, наиболее характерные для данного препарата.

Изониазид вызывает, главным образом, токсические реакции печени, коронарных сосудов и периферической нервной системы.

Гепатотоксичность чаще развивается у лиц с быстрым типом ацетилирования, особенно при сочетании изониазида и рифампицина.

Рифампицин обладает гепатотоксичностью, изредка вызывает желу- дочно-кишечные расстройства.

Пиразинамид оказывает гепатотоксическое действие, изредка на фоне лечения наблюдаются артралгии, напоминающие приступы подагры, связанные с задержкой мочевой кислоты, диспептические явления.

Этамбутол может вызывать понижение остроты зрения, а также цветоощущения, особенно зеленого, обусловленное невритом зрительного нерва, иногда препарат вызывает бронхоспастическую реакцию, парестезии.

Аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, амикацин) могут вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпителия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедленной клубочковой фильтрацией с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота таких реакций составляет 5-25 %. При длительном лечении аминогликозидами у 25 % больных развивается токсическое нарушение функции почек, обычно быстрообратимое и связанное с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. У

7

больных вскоре после лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона, затем снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии.

Нефротоксичность аминогликозидов дозозависима и уменьшается при однократном применении.

Ототоксичность аминогликозидов связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва в результате их прогрессивного накопления в лимфе внутреннего уха. Она развивается вследствие поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (3—14 %). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и может развиваться спустя несколько дней и даже недель от начала лечения, проявляется головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеотоксичность наиболее характерна для канамицина и амикацина. При прогрессировании процесса теряется слух на нижних частотах.

Этионамид (протионамид) часто вызывает диспептические расстройства (металлический вкус во рту, ухудшение аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боль в животе, жидкий стул, потеря массы тела), в ряде случаев симптомокомплекс побочных реакций укладывается в клиническую картину пеллагры, изредка могут наблюдаться нарушения ЦНС (бессонница, депрессия).

Циклосерин отрицательно влияет в основном на ЦНС, при этом возникает головная боль, бессонница, иногда, наоборот, сонливость, повышенная раздражительность, беспокойство, ухудшение памяти, повышение или понижение АД, в редких случаях возможен острый психоз.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК) вызывает диспептические расстройства (понижение аппетита до полного отказа от пищи, горький вкус во рту, тошнота, рвота, метеоризм, понос или запор, боль в эпигастральной области), а также развитие язвы желудка и желудочные кровотечения. Из других побочных эффектов следует отметить гепато- и нефротоксичность, гема-

8

тологические изменения (гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз).

Фторхинолоны могут быть причиной токсических поражений ЦНС (1—2 %), которые проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко судорогами. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза. Кардиотоксичность характеризуется удлинением интервала Q— Т на электрокардиограмме и различными нарушениями ритма. Нефротоксические реакции составляют 0,2-0,8 %, а при приеме офлоксацина — 1,3 %. Под влиянием ципрофлоксацина может развиться интерстициальный нефрит.

В литературе имеются сообщения о токсических эффектах, связанных с взаимодействием ПТП, особенно в плане изучения механизма побочных реакций. Чаще всего указывается на осложнения со стороны печени при сочетании изониазида и рифампицина, увеличение нейротоксических и побочных реакций ЦНС при сочетании изониазида, стрептомицина и циклосерина.

Токсические реакции подразделяются с учетом поражения определенных органов и систем на гепатотоксические, нефротоксические, расстройства функции ЖКТ, нарушения эндокринной, сердечно-сосудистой, респираторной и кроветворной систем.

Гепатотоксические эффекты ПТП связаны с тем, что метаболизм многих из них происходит в печени. Побочное действие их характеризуется нарушением антитоксической, белково-синтетической и других функций печени, а также морфологическими изменениями. В приоритетном порядке признаки гепатотоксического эффекта представлены следующим образом: белковая (зернистая) и гидропическая дистрофия гепатоцитов, липоидная инфильтрация гепатоцитов, что ведет к цитолизу печеночной клетки

Медикаментозный гепатит может проявляться как:

1) клинически выраженный, протекающий с желтухой или без нее, с увеличением печени, болью и тяжестью в правом подреберье, диспептическими явлениями;

9

2) клинически инаперцептный, протекающий только с резким, более чем в 3 раза, повышением в крови индикаторных ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, γ-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа), общего и прямого билирубина, тимоловой пробы.

В большинстве случаев повышение биохимических показателей функции печени при химиотерапии оказывается незначительным и преходящим. При этом нарушения функции печени чаще развиваются у больных с хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей, а также у ВИЧинфицированных пациентов.

Токсическое поражение почек развивается преимущественно в каналь- цево-интерстициальной системе, прежде всего в проксимальных канальцах. Отрицательное влияние ПТП на почки связано с рядом факторов. Во-первых, многие из них выводятся через почки и в канальцевой системе создаются очень высокие концентрации. Во-вторых, в почках происходит метаболизм и биотрансформация некоторых препаратов. Чаще при этом образуются нетоксичные продукты, но иногда — более токсичные, чем исходные. В-третьих, возникающие при применении любого ПТП аллергические реакции могут стать причиной поражения почек. При длительной химиотерапии возможно развитие кандидамикоза почек и мочевыводящих путей. Нередко хроническое течение туберкулеза приводит к вторичному амилоидозу почек, что усугубляет побочные эффекты ПТП.

Нейротоксические побочные реакции могут проявляться вегетативными дисфункциями (изменения чувствительности кожи, потоотделения, дермографизм), периферической невропатией (от едва заметных парестезии до атрофии мышц и параличей), поражением I и VIII черепно-мозговых нервов (шум в ушах, понижение слуха, вестибулярные расстройства, понижение зрения, нарушение цветоощущения).

Основную патогенетическую роль в развитии ототоксичности играет повышенная проницаемость гематолабиринтного барьера и способность ПТП

10