Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение. Учебное пособие

кумулироваться в эндолимфе и органе-мишени. Нарушение слуха чаще наблюдается у детей и пожилых людей при существующих заболеваниях уха.

Характер нейротоксических побочных реакций зависит от эмоциональной настроенности больного, приверженности его к алкогольным напиткам, перенесенных в прошлом заболеваний центральной и периферической нервной системы и черепно-мозговых травм.

Побочное действие ПТП на ЖКТ проявляется снижением аппетита, болью в животе, диспептическими явлениями, обострением хронических заболеваний, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти явления возникают в результате прямого раздражающего действия препаратов на слизистую оболочку желудка и тонкого кишечника. ПТП обладают способностью снижать активность ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Побочное действие ПТП на эндокринную систему проявляется нарушениями функционального состояния коры надпочечников, гипофиза, щитовидной и поджелудочной желез. ПАСК и протионамид обладают антитиреоидным эффектом (понижение функции щитовидной железы) и в то же время оказывают стимулирующее действие на инкреторную функцию поджелудочной железы, что может проявляться гипергликемией и гликозурией. Препараты группы ГИНК и ПАСК могут вызывать колебания уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и вызывать гипофизарногипоталамические реакции (у мужчин — гинекомастию, повышенное или пониженное либидо, у женщин — нарушение менструального цикла).

Побочное действие ПТП на сердечно-сосудистую систему связано с их влиянием на контрактильность миокарда и атриовентрикулярную проводимость.

Побочные эффекты ПТП на кроветворную систему проявляются в виде различных вариантов угнетения кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

11

Аллергические побочные реакции являются индивидуальным ответом организма больного на препарат или продукты его катаболизма, связаны с повышенной чувствительностью организма больного к повторному введению ПТП и могут протекать как по замедленному, так и по немедленному типу.

Многим противотуберкулезным антибиотикам, таким как стрептомицин, канамицин, амикацин, циклосерин, рифампицин и фторхинолонам, свойственна высокая антигенность, т. е. способность вызывать образование специфических антител, иммунных комплексов и сенсибилизированных лимфоцитов, отвечающих за выраженный цитотоксический эффект.

Аллергические реакции на лекарственные препараты клинически проявляются в зависимости от механизма развития.

I тип реакций (медиаторный), опосредованный IgE-антителами, относится к гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) и может проявляться в виде немедленных (в пределах от нескольких секунд до часа после введения препарата) или ускоренных (развивающихся в пределах от 1 до 72 ч после введения препарата) реакций.

В процессе сенсибилизации на лекарство вырабатываются антитела IgE, которые с кровью заносятся в шоковый орган, где IgE присоединяются к эозинофилам, базофилам и тучным клеткам, что ведет к повышению реактивности шокового органа (эпителий, слизистые оболочки, эндотелий, гладкие мышцы), и наступает стадия разрешения, имеющая фазовое течение.

1-я фаза — иммунная, в период которой аллерген (лекарство) соединяется с IgE, фиксированном на базофилах и тучных клетках, в результате чего изменяются свойства клеточных мембран.

2-я фаза — биохимическая, когда происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением большого количества биогенных аминов и медиаторов: серотонин, гистамин, ацетилхолин, кинин, тромбоксан.

3-я фаза — патофизиологическая, проявляющаяся действием медиаторов на эндотелий, миоциты, нервные клетки.

12

ГНТ включает анафилактический шок, аллергическую бронхиальную астму, ангионевротический отек Квинке. Ускоренные реакции лежат в основе развития крапивницы, аллергической лихорадки, ларингоспазма, бронхоспазма и гипотензии.

IIтип реакции (цитотоксический) опосредован преимущественно цитотоксическими антителами IgG и IgM. Шоковыми органами при цитотоксической ГНП чаще всего являются клетки крови, эндотелий сосудов, гепатоциты, эпителий почек. В результате прикрепления аллергена к этим клеткам они становятся антиген-чужеродными, как следствие развивается гуморальный иммунный ответ, синтезируются IgG и IgM, которые разрушают клетки.

Цитотоксический тип реакции приводит к развитию гематологических реакций, таких как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз

илейкопения.

IIIтип реакций (иммунокомплексный) идет с формированием циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из лекарств и антител IgG или IgA. Иммунные комплексы адсорбируются эндотелием, превращаясь в фиксированные иммунные комплексы, происходит активация комплемента, образуются фракции СЗа, С4а, С5а, которые повышают проницаемость сосудов

иявляются хемотоксинами для нейтрофилов. Вокруг сосуда формируется очаг воспаления — системный васкулит. При разрушении нейтрофилов выделяются протеазы, которые разрушают сосуды и ткани. Развивается болезнь иммунных комплексов.

Эти реакции включают сывороточную болезнь, феномен Артюса, лекарственную лихорадку, аллергический васкулит, острый интерстициальный нефрит, гепатит, тиреоидит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку.

IV тип реакций опосредован Т-лифоцитами и относится к гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). ГЗТ развивается через 48 ч и более после введения препарата и носит фазовый характер.

13

1-я фаза — иммунная, в период которой происходит сенсибилизация к лекарству, когда образуется много Т-эффекторов и Т-киллеров.

2-я фаза — патофизиологическая, наступает через 24—72 ч, когда происходит синтез лимфокинов и активация клеток. Среди лимфокинов первостепенную роль играет хемотоксический фактор, фактор торможения миграции, повышения проницаемости, активации макрофагов, пролиферации. В патофизиологическую фазу развивается воспалительная реакция.

В реакции ГЗТ помимо лимфокинов повреждающее действие оказывают лизосомные ферменты и кинины, образующиеся при разрушении макрофагов и нейтрофилов. Этот тип побочных реакций проявляется в основном дерматопатологией.

При использовании ПТП особое значение имеют токсикоаллергические осложнения. По степени токсичности ПТП несколько варьируют между собой, но все они относятся к категории лекарств с умеренным влиянием на организм больного. Однако при развитии в организме аллергического состояния, которое сопровождается сосудистой реакцией и многими ферментативными и другими биохимическими сдвигами, усугубляется субтоксическое и токсическое действие ПТП на различные органы. В этих случаях лекарственная патология квалифицируется как токсико-аллергическая реакция.

Токсико-аллергические побочные реакции отличаются разнообразием и многосимптомностью одновременно аллергических проявлений и нарушений, характерных для фармакологических свойств препаратов. Наиболее типичными клиническими вариантами этих осложнений являются токсикоаллергические побочные реакции, такие как гепатит, нефрит, миокардит, различные невриты, гематологические сдвиги (анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз или лейкопения, моноцитоз), диспепсии, сочетающиеся с аллергическими симптомами. Токсико-аллергические побочные реакции на ПТП чаще приобретают затяжное течение и трудно поддаются патогенетической терапии.

14

Морфологическими проявлениями токсико-аллергических реакций медикаментозного происхождения могут быть разнообразные патологические изменения в виде плазматизации селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, а при более глубоких поражениях — миелоидной метаплазии и опустошения клеточного состава этих органов.

Частым побочным явлением при длительном приеме ПТП является развитие дисбактериоза, который возникает вследствие угнетающего влияния антибактериальных лекарств на сапрофитную микрофлору кишечника. При этом микроорганизмы, нечувствительные к антибиотикам (особенно дрожжеподобные грибы рода Candida), получают возможность беспрепятственно размножаться и становятся вирулентными.

В зависимости от формы дисбиотических нарушений выделяют стафилококковый, кандидамикозный, аспергиллезный и другие виды дисбактериоза. Дисбактериоз вызывает снижение содержания в организме ряда витаминов группы В, ухудшает переносимость ПТП и состояние иммунного статуса.

При выявлении выраженных клинических и лабораторных проявлений лекарственной непереносимости наличие побочного действия ПТП обнаруживается, как правило, без особого труда. Однако для дальнейшего продолжения химиотерапии и выбора лекарства необходимо определить характер побочных реакций (токсический, аллергический или смешанный) и какой конкретно ПТП или их сочетание вызвали нежелательный побочный эффект.

На современном уровне знаний патогенеза побочного действия противотуберкулезных препаратов можно классифицировать следующие формы побочных реакций противотуберкулезных препаратов [Мишин В.Ю., 2007].

1. Токсические побочные реакции:

а) токсико-метаболические (общие реакции организма); б) токсико-органные (поражение органов и тканей — печени, почек,

нервной, сердечно-сосудистой и др. систем).

2. Аллергические побочные реакции:

15

а) немедленного типа, связанные с образованием антител (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница);

б) замедленного типа, связанные с цитотоксическими лимфоцитами (поражение кожи и слизистых — синдром Лайела, поражения внутренних органов — гепатит, нефрит и др., поражения нервной, кроветворной и др. систем);

в) псевдоаллергические.

3.Токсико-аллергические реакции.

4.Дисбиотические нарушения кишечника.

Все побочные реакции подразделены также на устранимые и неустранимые.

Токсические реакции зависят от дозы и длительности применения препарата, характера его инактивации и элиминации, а также от особенностей взаимодействия с другими препаратами в организме, от функционального состояния основных звеньев дезинтоксикационных систем (влияние возраста, сопутствующих заболеваний, предшествующего медикаментозного лечения). При этом химическая структура и фармакологические свойства препаратов определяют органоспецифичность поражения, свойственную каждому противотуберкулезному препарату.

Аллергические реакции являются индивидуальным ответом организма больного на антиген-препарат или продукты его катаболизма. Аллергическое состояние может развиться вслед за первым введением лекарства, но обычно обусловливается постепенной сенсибилизацией при его повторных приемах. Возникновение реакции не зависит от дозы препарата, но степень усиливается при ее повышении. Все противотуберкулезные препараты могут оказаться причиной сенсибилизации организма, но в наибольшей степени этими свойствами обладают антибиотики.

Токсико-аллергические реакции сочетают в себе одновременное развитие токсических и аллергических проявлений противотуберкулезных средств.

16

К лекарственным осложнениям относятся также дисбиотические нарушения — дисбактериоз, кандидамикоз и аспергиллез.

2. Химиотерапия туберкулеза

Химиотерапия туберкулеза — этиотропная (специфическая) терапия больных с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, направленная на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический эффект). Только при подавлении размножения МБТ или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения.

Противотуберкулезные препараты — этиотропные (специфические)

лекарственные средства, применяемые для лечения туберкулеза и обладающие способностью вызывать гибель (бактерицидный эффект) или подавление размножения (бактериостатический эффект) МБТ в организме больного человека.

Специфические лекарства делят на синтетические химиопрепараты (препараты группы гидразидизоникотиновой кислоты, пиразинамид, тиамиды, парааминосалициловая кислота и этамбутол), действующие только на МБТ и антибиотики (аминогликозиды, полипептиды, рифамицины, циклосерин и фторхинолоны) с широким спектром антимикробного действия не только на МБТ, но и неспецифические патогенные микроорганизмы.

В клинической практике специфические лекарственные средства делят на две группы: основные и резервные противотуберкулезные препараты.

17

2.1. Основные противотуберкулезные препараты

Эти препараты применяют у впервые выявленных больных туберкулезом до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ. Это наиболее эффективные противотуберкулезные препараты, которые обладают бактерицидным воздействием на МБТ и вызывают небольшое число побочных реакций при длительном применении. К основным противотуберкулезным препаратам относятся:

•изониазид, феназид, фтивазид и метазид (препараты группы гидразидизоникотиновой кислоты — ГИНК);

•рифампицин и рифабутин (препараты группы рифамицинов);

•пиразинамид;

•этамбутол;

•стрептомицин (препарат группы аминогликозидов).

Изониазид. Хотя изониазид был синтезирован в 1912 г. Meyer, Mally, его противотуберкулезная активность была обнаружена только через 40 лет одновременно тремя группами исследователей: Bernstein и соавт. (1952), Fox и соавт. (1952) и Offе и соавт. (1952). Изониазид является пролекарством, которое не действует на МБТ, пока внутриклеточно он не окислится каталазой/пероксидазой. Полученное химическое вещество ингибирует ДНКзависимую РНК-полимеразу и блокирует синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки, и вызывает гибель МБТ.

Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размножающиеся МБТ, расположенные вне- и внутриклеточно. В МБТ его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Изониазид проникает во все физиологические жидкости — цереброспинальную (СМЖ), плевральную, асцитическую. В печени ацетилируется, выводится с желчью. Около 30% дозы экскретируется с мочой.

Показанием для назначения изониазида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Изониазид

18

также применяется для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу.

Противопоказаниями для назначения изониазида служат индивидуальная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приема изониазида, острая печеночная недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз. Изониазид в дозах более 10 мг/кг противопоказан при беременности, ИБС, гипертонической болезни II и III стадии, легочносердечной недостаточности III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, остром гепатите и циррозе печени.

При лечении изониазидом необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз сыворотки крови.

Внутрь изонизид принимается больными ежедневно однократно в суточной дозе 10 мг/кг массы тела; в интермиттирующем режиме (через день) в дозе 10-15 мг/кг массы тела, но не более 750 мг/сут.

При внутримышечном и при внутривенном введении используют 10% раствор изониазида и через 30 мин внутримышечно вводят 2 мл пиридоксина.

Изониазид также используют в виде ингаляций, эндолюмбально, внутригтлеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. Выпускают в таблетках по 0,3 г и в ампулах по 5 мл 10% раствора.

Феназид представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида. Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа, феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом. В отличие от изониазида, основным путем метаболизма феназида является окисление.

Показанием для назначения феназида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез легких, при

19

этом феназид может использоваться как альтернативный препарат при непереносимости изониазида.

Феназид применяют также для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу без сочетания с другими препаратами.

Суточная доза феназида при приеме внутрь составляет 3,5 мг/кг массы тела больного, но не более 0,5 г. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

Фтивазид — аналог изониазида. По сравнению с изониазидом медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта; при его применении создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.

Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в комбинации с другими основными препаратами, в том числе при непереносимости изониазида как альтернативный препарат. Используют также для первичной и вторичной химиопрофилактики.

Суточная доза фтивазида составляет 15 мг/кг массы тела, но не более 1,5 г/сут. Выпускается в таблетках по 0,5 г.

Метазид — аналог изониазида; при его применении создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.

Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в комбинации с другими основными препаратами и при непереносимости изониазида как альтернативный препарат, а также для первичной и вторичной химиопрофилактики.

Суточная доза метазида составляет 15 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,5 г.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, получен из Streptomyces meditirrane. Maggi и соавт. в 1965 г. Подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы (полимераза РНК) в чувствительной к нему бактерии, но не подавляет активность фермента у млекопитающих.

20