Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение. Учебное пособие

химиотерапии. В отдельных случаях имеет место еще сохранение чувствительности к отдельным резервным препаратам. Режим химиотерапии носит вынужденный характер и может состоять из комбинации резервных препаратов, к которым сохранена чувствительность, и некоторых основных, таких как пиразинамид и этамбутол. Лекарственная устойчивость к ним и ПАСК развивается довольно медленно, в то же время они в какой-то мере предупреждают ее развитие к другим ПТП.

При этом комбинация пиразинамида, этамбутола, фторхинолона и капреомицина проявляет активность и в отношении штаммов с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, но, к сожалению, не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительного возбудителя. Вынужденные режимы химиотерапии представлены в табл. 3.

Таблица 3. Вынужденные режимы химиотерапии при МЛУ микобактерий туберкулёза к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных

препаратов

41

HRSZEKPtCsPasCapFq EZPasCap

Вынужденные режимы химиотерапии особенно необходимы при подготовке больных к оперативным вмешательствам и в послеоперационный период.

Следует отметить, что с позиций доказательной медицины не все приведенные выше режимы химиотерапии и длительность лечения обоснованы контролируемыми клиническими испытаниями.

3. Клинические проявления побочных реакций на противотуберкулезные препараты

Изониазид. Клинические проявления побочного действия изониазида отличаются разнообразием симптомов: головокружением, болью в сердце, головной болью, нарушением сна и настроения, в редких случаях психозами, парестезиями, иногда периферическими невритами, довольно часто гепатитами. Нередко указанные нарушения сочетаются с симптомами аллергии в виде зуда, мелкопапулезных и эритематозных высыпаний на коже. Менее характерна для сенсибилизирующего действия изониазида эозинофилия в гемограмме. Очень редко у мужчин наблюдается гинекомастия, у женщин — меноррагия.

При лечении изониазидом возможны токсические поражения центральной и периферической нервной системы (периферические невропатии, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушение чувствительности, неврит зрительных нервов), поражение мотонейронов с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры. У больных эпилепсией изониазид может провоцировать развитие судорожных припадков.

42

Картина лекарственного гепатита более свойственна сочетанию изониазида с рифампицином. Токсический гепатит чаще встречается у лиц с быстрым типом ацетилирования.

Возможно раздражение ЖКТ. Стимуляция коры надпочечников приводит к развитию гинекомастии, дисменореи, кушингоида, увеличению содержания глюкозы в крови, подъему системного и легочного АД, ишемии миокарда у пожилых больных. В то же время изониазид снижает эффективность экзогенных глюкокортикоидов, уменьшает их концентрацию в крови. В единичных случаях отмечены тяжелые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом. В последнее время получены данные, что при лечении ВИЧ-инфицированных больных с туберкулезом ряд антиретровирусных препаратов (зерит, видекс, хивид) в сочетании с изониазидом взаимно усиливают нейротоксичность.

При передозировке препарата возникают тошнота, рвота, нарушения зрения и речи, а позднее — угнетение дыхания, кома, судороги. При этом возможен смертельный исход.

У больных с низкой скоростью ацетилирования высокие дозы изониазида вызывают периферические невропатии, т. к. препарат нарушает метаболизм пиридоксина. Необходимо профилактически назначать пиридоксин и регулярно контролировать функцию печени.

Большинство токсических и токсико-аллергических побочных явлений, вызванных препаратами ГИНК, устраняют пиридоксин и более эффективно его коферментная форма — пиридоксальфосфат. При парестезиях и других нейротоксических реакциях кроме пиридоксальфосфата показано применение витамина В1, а при сердечно-сосудистых расстройствах дополнительно сердечные средства (кордиамин, валокордин и др.). При гепатологических нарушениях целесообразно применение и других витаминов — В12, фолиевой кислоты, никотинамида, пантотената кальция, рибофлавина, а также гепатопротекторов — карсила, ЛИВ-50, эссенциале и др. Необходимо также назначение антигистаминных средств.

43

Рифампицин. Побочные эффекты возникают, как правило, в течение первых 2 мес. лечения. Возможны небольшие преходящие нарушения печеночной функции с повышением активности трансаминаз, которые не требуют специального лечения. Более серьезные изменения — тошнота, рвота, анорексия, диарея (антибиотик-ассоциированный колит) и токсические гепатиты

— встречаются в основном у больных, у кого раньше были заболевания печени. Имеются сообщения о единичных случаях развития гепатита с летальным исходом, порфирии во время лечения рифампицином. Отмечалась тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия (развивается через 2—3 ч после приема рифампицина).

Своеобразие побочного действия рифампицина состоит также в особенностях его иммуноаллергических реакций. Наиболее частый клинический вариант таких осложнений — псевдогриппозный синдром — повышение температуры тела, ринит, миалгия, артралгия, желудочно-кишечные расстройства и обструктивные нарушения дыхательных путей. Возможны кожные проявления типа скарлатиноподобной сыпи. Редкими являются тяжелые осложнения: гематологические, анурическая острая почечная недостаточность, которая часто возникает одновременно с печеночной патологией (по- чечно-печеночный блок) и анафилак-тоидной реакцией. Интермиттирующий способ лечения рифампицином и повышение дозы еще больше способствуют гиперсенсибилизации и повышению титра антител к препарату.

При лечении рифампицином необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз сыворотки крови и исследованием обмена желчных пигментов. Незначительная реакция печени не служит показанием к отмене рифампицина. Препарат нарушает захват и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2-3 нед. его применения концентрация в плазме как конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина может увеличиваться. Гипоальбуминемия увеличивает риск поражения печени за счет повышенного содержания несвязанного рифампицина. При внутривенном введении рифампицина попадание препарата за

44

пределы вены вызывает раздражение и воспалительную реакцию. Моча, слюна и другие секреты окрашиваются в оранжево-красный цвет.

Рифампицин совместим со всеми ПТП, кроме циклосерина. Рифампицин является одним из наиболее мощных индукторов цитохрома Р450, поэтому он усиливает метаболизмвпечени многих препаратов, кортикостероидных гормонов, сердечных гликозидов, антикоагулянтов, теофиллина, липофильных β-блокаторов, циклоспорина, пероральных антидиабетических препаратов и др. В результате снижаются их концентрации в крови и ослабляется эффект.

При желудочно-кишечных расстройствах и умеренных ферментативных сдвигах в печеночных пробах назначают желчегонные средства, витаминотерапию — пиридоксальфосфат или В6, В12, пантотенат кальция, рибофлавинмононуклеотид, антигистаминные препараты; при сочетании с изониазидом дозу последнего уменьшают до 0,45—0,3 г. При тяжелой картине указанных осложнений, помимо немедленной отмены препарата, необходимо назначение кортикостероидных гормонов и средств, способствующих дезинтоксикации организма и нормализации функции основных систем и органов (противошоковые мероприятия). Если олигурия и азотемия сохраняются около двух суток, необходимо срочно использовать гемо- и перитонеальный диализ.

Стрептомицин, канамицин, капреомицин оказывают значительное аллергизирующее влияние на организм; меньшим действием обладает стрептомицин. Гиперсенсибилизация чаще всего проявляется эозинофилией, несколько реже повышением температуры тела, высыпаниями на коже, отеком Квинке, бронхоспазмом.

Лекарственная нефропатия сопровождается микроальбуминурией, микрогематурией, умеренным снижением клубочковой фильтрации и концентрационной способности почек, иногда повышением уровня остаточного азота в крови. При наличии аллергического компонента в побочных реакциях частота и глубина поражения почек увеличиваются. При этом наблюдается

45

повышение клубочковой фильтрации и концентрационного индекса. Обнаруженные изменения более устойчивы при использовании канамицина.

Токсико-аллергические поражения печени чаще всего являются фрагментом общей реакции гиперчувствительности организма и проявляются главным образом повышением активности трансаминофераз в крови. Нередко у лиц пожилого возраста с коронарокардиосклерозом возникает боль в области сердца, иногда изменение показателей ЭКГ.

Особого внимания требует ототоксическое действие антибиотиков, которое связывают с их способностью кумулировать в эндолимфе среднего уха. Нередко этому способствует состояние повышенной проницаемости тканей при аллергических реакциях организма. Кроме этого, отрицательное действие потенцируется при одновременном назначении диуретических средств, а также учащается у больных с нарушениями выделительной функции почек (сопутствующие заболевания, лекарственное поражение почек, пожилой возраст). Стрептомицин в большей мере влияет на вестибулярный аппарат, а канамицин и капреомицин — на слуховую ветвь VIII пары черепных нервов. Проявлениями нейротоксического действия могут быть головная боль, расстройство сна, парастезии.

Редко возникают гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения и волчаночноподобные реакции.

При первых клинических симптомах поражения слухового нерва — шуме или звоне в ушах, снижении слуха, а также при вестибулярных расстройствах: головокружении, тошноте, усиливающейся при перемене положения тела и поворотах головы, нарушении координации, лечение антибиотиками немедленно прекращают. В случаях поздней отмены эти нарушения могут сохраняться и даже прогрессировать. При начальных вестибулярных нарушениях, но главным образом при других нейротоксических реакциях, после временного перерыва можно перейти на введение препаратов в виде ультразвуковых аэрозолей или на интермиттирующий прием, а в некоторых случаях уменьшить дозу до 0,75 г/сут.

46

Пиразинамид вызывает осложнения со стороны печени и пищеварительного тракта. Редко встречаются дерматит, зуд, лихорадка, эозинофилия. Побочные эффекты проявляются в виде гиперурикемии, сопровождающейся артралгией (особенно плечевого сустава) и миалгией. Возможны гепатотоксические и аллергические реакции. Изменение периферической крови могут проявляться тромбоцитопенией и сидеробластной анемией с эритроидной гиперплазией, вакуолизацией эритроцитов и повышением концентрации железа в сыворотке крови.

Требуется осторожность в лечении больных сахарным диабетом. Перед назначением пиразинамида необходимо определить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и провести биохимическое исследование функции печени.

Симптоматическое лечение гиперурикемии ацетилсалициловой кислотой обычно бывает достаточным, и прерывать применение пиразинамида приходится редко.

Для коррекции нарушений наряду с временной или полной отменой пиразинамида назначают терапию витамином В6 или пиридоксальфосфатом, В2, никотинамидом, антигистаминными препаратами; при артритах — преднизолон, нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, диклофенак и др.).

Этамбутол. К отрицательным реакциям этамбутола чаще всего относят ретробульбарный неврит зрительного нерва. Ранние проявления такого осложнения выявляются при систематическом офтальмологическом обследовании и состоят в снижении остроты и сужении полей зрения, нарушениях цветового восприятия зеленого и красного цветов. Эти симптомы требуют немедленной отмены этамбутола. При несвоевременно диагностированных окулистом изменениях возникают клинические нарушения — боль и резь в глазах, ухудшение зрения. Последнее может сохраняться длительное время (3—8 мес) и после отмены препарата (в единичных случаях происходят необратимые изменения, особенно долго восстанавливается цветовое зрение.

47

Есть указания на то, что этамбутол способен вызывать нарушения также V и VIII пары черепных нервов, проявляющиеся извращением вкусовых ощущений и вестибулопатиями. Иногда препарат вызывает парастезии, головокружение; провоцирует эпилептиформные явления; наблюдаются диспепсические расстройства; описаны бронхоспастические реакции и кожные высыпания. Поскольку этамбутол выводится из организма почками, то у больных с нарушениями их выделительной способности возможна кумуляция препарата и увеличение частоты указанных осложнений. Не следует одновременно применять этамбутол с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма, их лучше принимать через день.

Отрицательное действие этамбутола токсичного характера требует, кроме перерыва в его приеме или полной отмены (при неврите зрительного нерва), назначения витаминов В1 В6 или пиридоксальфосфата, В12. При бронхоспазме и дерматите необходимы антигистаминные препараты; при астмоидных явлениях показаны дополнительно бронхолитические средства. В период лечения больного этамбутолом необходимо наблюдение окулиста (острота зрения, периметрия и цветовое восприятие) через каждые 1—2 мес, контроль за функцией почек.

Протионамид (этионамид). Нежелательные реакции от протионамида связаны преимущественно с раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта и проявляются ухудшением аппетита, металлическим привкусом во рту, тошнотой, реже рвотой, метеоризмом, болью в животе, жидким стулом, потерей массы тела. Кроме того, протионамид обладает гепатотоксическим действием и отрицательным влиянием на обмен витаминов В6, В1, В12 и никотиновой кислоты. В связи с этим нередко возникают симптомы нарушения функции печени и ЦНС; относительно редко — явления пеллагры (пигментация и шелушение кожи, выпадение волос, желу- дочно-кишечные расстройства, изменения со стороны ЦНС). Протионамид и этионамид могут понизить толерантность больных к алкоголю и снотворным,

48

а также вызвать ортостатическую гипотонию. Комбинация с пиразинамидом повышает риск развития гепатотоксических эффектов протионамида.

Возможны эндокринные нарушения в виде простых угрей на коже, гинекомастии у мужчин и меноррагии у женщин. Наблюдаются высыпания на коже типа крапивницы или эксфолиативного дерматита, температурные реакции, эозинофилия в крови как свидетельства аллергических реакций.

Расстройства со стороны пищеварительного тракта, печени, ЦНС устраняют, назначая витамины — никотиновую кислоту, никотинамид, пиридоксальфосфат или В6, В1, В12 и фолиевую кислоту. При гипохилии у больных переносимость препаратов улучшается, если давать во время еды ацидинпепсин или желудочный сок. При аллергических явлениях необходимо также назначение антигистаминных средств.

Циклосерин. При лечении циклосерином наиболее характерны изменения со стороны ЦНС: головная боль, нарушение сна, повышенная раздражительность, беспокойство или депрессия, ухудшение памяти, снижение или повышение АД. Изредка наблюдаются тяжелые нервнопсихические расстройства — ощущение «провалов» в пространстве, чувство страха, двигательное возбуждение, галлюцинации, судороги, потеря сознания. Эпилептогенная способность циклосерина повышается под влиянием провоцирующих факторов (перегрев на солнце, горячий душ, употребление алкоголя).

Нейротоксические побочные реакции чаще проявляются у пациентов с органическими заболеваниями ЦНС и у больных алкоголизмом. В механизме побочного эффекта циклосерина важную роль играет его ингибирующий эффект на обмен пиридоксина. Будучи структурным аналогом аланина, циклосерин обладает высоким сродством к пиридоксалевым ферментам, субстратом для которых является эта аминокислота, и, соответственно, блокирует функционирование данной ферментной системы. Циклосерин нарушает также обмен никотиновой кислоты и рибофлавина.

Среди других побочных эффектов возможны поражения кожи и слизистых оболочек (синдром Стивенса—Джонсона, лихеноидный дерматоз).

49

Токсический эффект циклосерина четко коррелирует с его концентрацией в крови. У больных с ХПН препарат выводится из организма при гемодиализе.

Не рекомендуется применять циклосерин перед хирургическим вмешательством и в первую неделю после него. В амбулаторной практике циклосерин назначают с осторожностью после проверки его переносимости в стационаре.

Этионамид и изониазид потенцируют нейротоксическое действие циклосерина. Во время лечения циклосерином недопустимо употребление алкоголя, увеличивающего нейротоксичность и риск эпилептических припадков. Для предотвращения и уменьшения побочных реакций одновременно с циклосерином назначается глутаминовая кислота, которая обладает свойством связывать избыток аммиака.

Для предотвращения и уменьшения побочных реакций одновременно с циклосерином назначают глутаминовую кислоту, которая обладает свойством связывать избыток аммиака и глицин. Нежелательны комбинации циклосерина с кортикостероидами из-за возможности усиления отрицательных реакций. При начальных проявлениях побочного действия в ряде случаев удается продолжить лечение на фоне применения витамина В6 или пиридоксальфосфата, седативных средств и транквилизаторов. При повышенной возбудимости и бессоннице назначают барбитураты, седуксен; при склонности к депрессии — элениум, мелипрамин. При выраженном возбуждении применяют аминазин в инъекциях (2 мл 1% раствора внутримышечно). В зависимости от показателей АД используют спазмолитические и гипотензивные средства (папаверин, дибазол и др.). Во всех выраженных случаях непереносимости циклосерин отменяют, иногда показана срочная консультация психиатра.

ПАСК. Наиболее частыми нежелательными реакциями на ПАСК являются диспепсические расстройства, поэтому препарат принимают после еды, запивая молоком или щелочной водой. Аллергические реакции могут

50