Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение. Учебное пособие

Ципрофлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 1,0—1,5 г; выпускают в таблетках по 0,2 и 0,4 г.

Ломефлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 0,75—1,0 г; выпускают в таблетках по 0,4 г.

Офлоксацин применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,6— 1,0 г; выпускают в таблетках по 0,2 и 0,4 г, во флаконах в виде раствора для инъекций по 100 и 200 мл.

Левофлоксацин применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,5— 1,0 г; выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 г, во флаконах в виде раствора для инъекций по 100 и 500 мл.

Моксифлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 400 г; выпускают в таблетках по 0,4 г.

При плохой переносимости фторхинолонов суточную дозу делят на два приема с 12-часовым интервалом.

2.3. Режимы химиотерапии

Режим химиотерапии — это выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и др.), ритма применения (однократно или интермиттирующим методом) и продолжительности. При этом учитывают:

•частоту и характер лекарственной чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам;

•эпидемиологическую опасность (заразность) больного: обнаружение МБТ в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;

•характер заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);

•распространенность и тяжесть специфического процесса;

•лекарственную устойчивость МБТ;

•нормализацию клинических и функциональных нарушений;

31

•прекращение бактериовыделения: исследование методом микроскопии мазка и посева мокроты на питательные среды;

•инволюции локальных изменений в легких: рассасывание очагов инфильтрата и закрытие каверн.

Режим химиотерапии может быть стандартным или индивидуальным:

•стандартный режим проводят комбинацией самых эффективных противотуберкулезных препаратов с учетом того, что данные определения лекарственной чувствительности МБТ по непрямому методу абсолютных концентраций становятся известными только через 2,5—3 мес;

•индивидуальный режим проводят комбинацией препаратов, к которым сохранилась лекарственная чувствительность МБТ, после получения данных микробиологического исследования по непрямому методу абсолютных концентраций.

В настоящее время в соответствии с приказом МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г. выделено четыре стандартных режима химиотерапии для больных туберкулезом (табл. 1).

32

Примечание: в квадратных скобках указаны препараты, назначение которых основывается на данных лекарственной чувствительности МБТ, выявляемой в процессе химиотерапии; H3R3 и H3R3E3 — прием препаратов три раза в неделю интеримиттирующим методом.

I режим назначают впервые выявленным больным туберкулезом легких и выделением МБТ, обнаруженных при микроскопии мокроты, и впервые выявленным больным распространенными (более двух сегментов) формами туберкулезом легких (диссеминированный туберкулез, обширный экссудативный или двухсторонний плеврит), но при отрицательных данных микроскопии мокроты.

I режим химиотерапии высокоэффективен только в регионах, где уровень первичной множественной лекарственной устойчивости МБТ не превышает 5 %, или у больных при полном сохранении чувствительности МБТ к основным ПТП.

Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности устойчивости МБТ к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях начальной устойчивости к изониазиду (не превышающей 4 %) и стрептомицину (более 10 %) четвертым препаратом назначается этамбутол, т. к. только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид- и стрептомицин-устойчивые МБТ

Интенсивная фаза лечения предусматривает назначение в течение 2-3 мес (до получения данных непрямого микробиологического определения лекарственной чувствительности МБТ методом абсолютных концентраций) четырех основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола или стрептомицина (2 HRZE/S). За этот срок пациент должен принять минимум 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней определяет дли-

33

тельность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепара-

тов, т. е. 60.

Показанием для фазы продолжения терапии является прекращение бактериовыделения по микроскопии мокроты и положительная клиникорентгенологическая динамика процесса в легких.

При сохранении чувствительности МБТ к основным противотуберкулезным препаратам лечение продолжается 4 мес (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 HR) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме три раза в неделю. Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 мес.

Общая продолжительность основного курса терапии составляет 6— 7

мес.

При выявлении лекарственной устойчивости МБТ по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты, к концу интенсивной фазы лечения через 2 мес возможен переход на фазу продолжения химиотерапии, но с обязательной коррекцией и удлинением ее сроков.

При исходной устойчивости к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводят рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6 мес, или рифампицином и этамбутолом в течение 8 мес. Общая продолжительность лечения при этом составляет 8—10 мес.

При исходной устойчивости к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 8 мес или изониазидом и этамбутолом в течение 10 мес. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10-12 мес.

При выявлении лекарственной устойчивости МБТ проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 5 препаратов, из которых не менее 2 должны быть резервными.

34

В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только один резервный препарат из-за опасности монотерапии и формирования устойчивости МБТ, т. к. только добавление 2 резервных препаратов и более в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной устойчивости микобактерий.

После коррекции химиотерапии интенсивная фаза лечения начинается повторно в течение 2—3 мес. до получения новых данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ. Дальнейшая тактика лечения, переход к фазе продолжения химиотерапии и ее длительность определяются эффективностью интенсивной фазы и данных повторного исследования лекарственной чувствительности МБТ.

При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначают IV индивидуальный режим химиотерапии.

IIа режим назначают больным с рецидивами туберкулеза легких и пациентам, получающим неадекватную химиотерапию более 1 мес (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), при невысоком риске развития вторичной лекарственной устойчивости МБТ.

Данный режим предусматривает назначение в интенсивной фазе лечения в течение 2 мес пяти основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и стрептомицина (2 Н RZES) и в течение 1 мес четырех — изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола (1 HRZE). За этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено двумя месяцами (60 доз).

IIа режим химиотерапии высокоэффективен только в регионах, где уровень вторичной множественной лекарственной устойчивости МБТ не превышает 5 %, или у больных при полном сохранении чувствительности МБТ к основным.

35

Показаниями для продолжения лечения являются прекращение бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты и положительная клини- ко-рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности МБТ лечение продолжается 5 мес (150 доз) тремя препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 HRE) ежедневно или в интермиттирующем режиме три раза в неделю (5 H3R3Z3).

Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная устойчивость к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, в режим химиотерапии вносят изменения. Остаются основные препараты, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и дополнительно вводятся в режим не менее двух резервных химиопрепаратов, что ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2—3 мес.

Общая продолжительность лечения составляет 8—9 мес.

При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначают IV индивидуальный режим химиотерапии.

II б режим применяют у больных с высоким риском развития лекарственной устойчивости МБТ.

Это пациенты, у которых имеются эпидемиологические (региональный уровень первичной множественной лекарственной устойчивости МБТ превышающий 5%), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими множественно лекарственно устойчивые МБТ), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные с неэффективным лечением по I, IIа, III режиму химиотерапии, с перерывами в лечении, с распространенными формами туберкулеза как впервые выявленными, так и рецидивными) показания.

У таких пациентов в интенсивную фазу в течение 2-3 мес применяют режим химиотерапии, состоящий из изониазида, рифампицина, пиразинами-

36

да, этамбутола, канамицина (амикацина), фторхинолона или протионамида (3 HRZEK[A]Fq[Pt]).

Фаза продолжения лечения основывается на данных лекарственной устойчивости МБТ. При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначают IV индивидуальный режим терапии.

II б режим химиотерапии в настоящее время должен являться основным стандартным режимом лечения больных туберкулезом легких с выделением МБТ до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ.

Это обусловлено тем, что для современной эпидемической ситуации характерно накопление в контингентах противотуберкулезных диспансеров больных с хроническими формами туберкулеза легких, являющихся постоянными выделителями МБТ, устойчивыми ко многим ПТП, которые заражают здоровых лиц уже устойчивыми штаммами МБТ.

Следовательно, I и II а режимы химиотерапии, как видно из представленных данных, не всегда эффективны ввиду, во-первых, большого риска первичного заражения лекарственно-устойчивыми штаммами МБТ и, вовторых, большого риска развития первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких при неадекватности указанных режимов.

III режим получают больные с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до двух сегментов) с отсутствием выделения МБТ при микроскопии мокроты или иного диагностического материала.

В течение 2 мес интенсивной фазы химиотерапии используют четыре противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 HRZE). Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 мес (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжают до получения

37

сведений о лекарственной чувствительности, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 мес (60 доз).

Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная кли- нико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 мес (120 доз) проводят химиотерапию изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 HR), так и в инттермиттирующем режиме три раза в неделю (4 H3R3) или в течение 6 мес изониазидом и этамбутолом (6 НЕ).

Общая продолжительность терапии составляет 6—8 мес.

Изложенные выше стандартные режимы химиотерапии для лечения впервые выявленных и больных с рецидивами туберкулеза легких, закрепленные в Приказе МЗ РФ № 109 от 21 марта 2003 г., в сложившихся эпидемиологических условиях имеют уже больше исторический интерес и требуют пересмотра.

IV режим получают больные туберкулезом легких, выделяющие множественно лекарственно-устойчивые МБТ.

Подавляющее большинство их составляют больные казеозной пневмонией, фиброзно-кавернозным, хроническим диссеминированным и инфильтративным туберкулезом легких, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкции.

По определению ВОЗ, к множественно лекарственно-устойчивым МБТ относятся возбудители туберкулеза, устойчивые, по крайне мере, к изониазиду и рифампицину. Однако данная классификация носит чисто эпидемиологический характер, и в клинических условиях ее применение не обосновано, т. к. врач у постели больного должен знать конкретную устойчивость МБТ к ПТП.

Лечение проводят по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным о лекарственной чувствительности МБТ, в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где осуществляют централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходи-

38

мый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин (амикацин), капреомицин, протионамид, фторхинолоны, циклосерин, ПАСК.

Интенсивная фаза лечения по IV режиму химиотерапии составляет 6 мес, в течение которых назначают комбинацию как минимум из пяти противотуберкулезных препаратов. При этом возможно сочетание резервных и основных противотуберкулезных препаратов, если к ним сохранилась чувствительность МБТ. Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико-рентгенологической динамики и не менее двух отрицательных данных микроскопии и посева мокроты на питательные среды. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты, положительная клиникорентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания. Комбинация противотуберкулезных препаратов должна состоять как минимум из трех резервных или основных препаратов, к которым сохранена чувствительность МБТ — этамбутола, пиразинамида, протионамида, циклосерина, ПАСК и фторхинолона. Применять эти препараты в фазе продолжения лечения следует не менее 12 мес.

С клинических позиций наиболее оправдана классификация В. Ю. Мишина, предложенная в 2001 г., которая учитывает две группы больных туберкулезом легких, выделяющих МБТ с множественной устойчивостью к ПТП.

•1-я группа — больные с множественной лекарственной устойчивостью к основным препаратам;

•2-я группа — больные с множественной лекарственной устойчивостью к сочетанию основных и резервных препаратов.

39

Больные, относящиеся к 1-й группе, имеют лучший клинический прогноз, потому что у них могут применяться комбинации резервных ПТП, в соответствии с IV режимом химиотерапии.

Больные, относящиеся ко 2-й группе, имеют неблагоприятный клинический прогноз, и их лечение вызывает определенные трудности, т. к. полного набора резервных ПТП у них нет.

Варианты IV режима химиотерапии у больных туберкулезом легких, выделяющих множественно лекарственно-устойчивые МБТ к основным ПТП, представлены в табл. 2.

Таблица 2. Режимы химиотерапии больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ к основным противотубер-

кулезным препаратам

Выявление у больных туберкулезом легких множественной лекарственной устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов ставит врача в крайне тяжелое положение в плане возможности проведения

40