Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение. Учебное пособие

Рифампицин особенно эффективен в отношении быстро размножающихся расположенных внеклеточно МБТ, но действует и на внутриклеточные возбудители. В очагах поражения рифампицин создает концентрацию, почти в 100 раз превышающую минимально ингибирующую для МБТ. Препарат хорошо всасывается и распределяется, проникает в клетки, проходит через ГЭБ; метаболизируется в печени. Выделяется с желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью. Рифампицин обладает высокой гепатотоксичностью и является мощным индуктором цитохрома Р-450.

Показанием для назначения рифампицина в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Не следует назначать рифампицин при лечении других инфекций.

Противопоказаниями для назначения рифампицина является недавно перенесенный (менее 1 г) инфекционный гепатит, кормление грудью, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифамицинам, I и конец III триместра беременности.

При лечении рифампицином необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз сыворотки крови и исследованием обмена желчных пигментов.

Суточная доза рифампицина составляет 10 мг/кг массы тела больного, обычно 450—600 мг в сутки однократно утром за 30—60 мин до завтрака (или через 2 ч после завтрака, т. к. прием жирной пищи снижает концентрацию рифампицина в крови). Длительность приема не ограничена. При почечной недостаточности доза 600 мг не требует коррекции.

При внутривенном введении используют раствор рифампицина. Выпускают в капсулах по 0,15 г и ампулах по 0,15 г.

Рифабутин — производное рифампицина (полусинтетический антибиотик широкого спектра). Препарат ингибирует ДНК-зависимую РНКполимеразу, чувствительных к нему возбудителей, не влияя на соответствующий фермент млекопитающих. Рифабутин оказывает бактерицидное действие не только на МБТ, но и на М. avium complex, М. leprae, а также отдель-

21

ные штаммы атипичных микобактерий (М. kansasii, М. fortuinum, М. gordone, М. haemophilum).

Показанием для назначения рифабутина в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез, в том числе при непереносимости рифампицина как альтернативный препарат. Показаниями являются также микобактериозы у ВИЧ-инфицированных больных для предупреждения генерализации инфекции, вызванной М. avium complex.

Суточная доза рифабутина составляет 5 мг/кг массы тела больного. Рифабутин назначают внутрь однократно ежедневно или в интермит-

тирующем режиме (через день). Выпускается в капсулах по 0,15 г. Пиразинамид — амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический

противотуберкулезный препарат, синтетический ПТП синтезирован MacKaness и Smith в 1950 г. Пиразинамид, так же как изониазид, является пролекарством, которое в МБТ активируется пиразинамидазой, после чего превращается в пиразиноевую кислоту, обладающую бактерицидным свойством. Препарат действует бактерицидно не только на метаболически активные, но и на персистирующие МБТ, находящиеся внутри макрофагов. Более активен в кислой среде. В больших дозах оказывает бактерицидное действие в отношении вне- и внутриклеточно расположенных МБТ.

Пиразинамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. В плазме связывается с белками на 10—20%. Максимальная концентрация достигается через 102 ч. Хорошо проникает в различные органы и ткани, в т. ч. в головной мозг. Препарат хорошо проникает в инкапсулированные очаги и не утрачивает активности в кислой среде казеозных масс и очагах острого воспаления.

Показанием для назначения пиразинамида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к препарату, тяжелые заболевания печени, подагра. При беременности его назначают только при крайней необходимости.

22

При лечении пиразинамидом необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз и мочевой кислоты сыворотки крови.

Пиразинамид назначается ежедневно внутрь в суточной дозе 1,5—2 г (25—30 мг/кг массы тела), при применении 3 раза в неделю суточная доза увеличивается до 35 мг/кг. Длительность приема с другими ПТП не ограничена. Больным старше 65 лет начальную дозу уменьшают и контролируют функцию печени и почек. Детям назначают из расчета 20—30 мг/кг массы тела.

Этамбутол — синтетический ПТП был получен в 1961г. Thomas и Wilkinson, активен только в отношении размножающихся МБТ, расположенных вне- и внутриклеточно; оказывает бактериостатическое действие, тормозит развитие устойчивости к другим препаратам.

Механизм действия этамбутола связан с быстрым проникновением внутрь клетки, где нарушается липидный обмен, синтез РНК; связываются ионы магния и меди, и нарушается структура рибосом и синтез белка. Этамбутол быстро поглощается МБТ, его внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает таковую в среде. Антибактериальный эффект в отношении МБТ наступает через 1—2 дня. Устойчивость развивается относительно медленно.

Показанием для назначения этамбутола в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.

Противопоказаниями являются неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, беременность и повышенная чувствительность к нему.

Перед назначением этамбутола обязательно проверяют остроту зрения, поля зрения и цветоощущение с последующим их контролем один раз в месяц. При нарушениях зрения препарат отменяют, так как он вызывает дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва.

23

Этамбутол назначают внутрь ежедневно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного и в интермиттирующем режиме (через день) в дозе 30 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,4 г.

Стрептомицин — бактерицидный антибиотик широкого спектра дей-

ствия, продуцируемый Actinomyces globisporus streptomycini (griseus). Препа-

рат был первым антибиотиком, активным в отношении МБТ. Стрептомицин активен не только в отношении МБТ, но и большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, клебсиеллы, протея, кишечной палочки

Стрептомицин угнетает синтез белков посредством нарушения функций рибосом, проникая внутрь микробной клетки и связываясь со специфическими белками 30S субъединицы рибосом. Вследствие этого нарушается образование инициирующего комплекса между РНК и 30S субъединицей рибосомы, которая распадается на полирибосомы. В результате возникают дефекты при считывании информации ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста клетки. При более высокой концентрации повреждаются цитоплазматические мембраны и клетка гибнет.

Стрептомицин активен в отношении быстро размножающихся МБТ, расположенных внеклеточно, быстро проникает во внеклеточные компоненты большинства тканей и достигает бактерицидной концентрации в участках туберкулезного воспаления. Стрептомицин не проникает через клеточную стенку, мозговые оболочки и плевру при отсутствии воспалительных изменений. Экскретируется в основном почками (95%) в неизмененном виде.

Показанием для назначения стрептомицина в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к аминогликозидам, поражение слухового нерва, вестибулярные нарушения, миастения, облитерирующий эндартериит, тяжелая почечная недостаточность, беременность.

24

Перед назначением стрептомицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.

Стрептомицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста суточную дозу снижают до 8 мг/кг массы тела. Максимальная длительность применения стрептомицина при лечении туберкулеза 2 мес. Выпускают в виде порошка во флаконах по 0,5 и 1,0 г.

2.2. Резервные противотуберкулезные препараты

Резервные препараты являются заменой основных препаратов при установлении лекарственной устойчивости МБТ или выявлении неустранимых побочных реакций. Эти специфические лекарства обладают бактериостатическим действием и большим количеством побочных реакций. К ним относятся:

•этионамид и протионамид (препараты группы тиамидов);

•канамицин и амикацин (препараты группы аминогликозидов);

•капреомицин (препарат группы полипептидов);

•циклосерин;

•парааминосалициловая кислота (ПАСК);

•ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и мок- сифло-ксацин (препараты группы фторхинолонов).

Этионамид и протионамид — противотуберкулезные синтетические препараты-гомологи, подавляющие синтез пептидов МБТ и блокирующие синтез миколевых кислот, являются производными никотинамида с равной бактериостатической активностью синтезированные Noufflard—Guy—Loe и Berteauxe 1962 г.

В высоких концентрациях нарушают синтез белка МБТ. Обладают свойствами антагониста никотиновой кислоты. Препараты достаточно активны в отношении быстро и медленно размножающихся МБТ, расположенных вне- и внутриклеточно, сохраняют эффективность в кислой среде, тормозят

25

развитие устойчивости к другим препаратам. Усиливают фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления, что способствует его рассасыванию. Частично выделяются в неизмененном виде (до 15—20% принятой дозы) с мочой и фекалиями.

Показанием для назначения препаратов является выявление лекарственной устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами.

Противопоказаниями являются беременность, так как возможны преждевременные роды, врожденные уродства и синдром Дауна, а также повышенная чувствительность к препаратам. Протионамид и этионамид противопоказаны также при остром гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе печени, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения.

Перед назначением этионамида и протионамида и в процессе лечения необходим контроль функции печени, почек и состояния пищеварительного тракта.

Протионамид или этионамид назначают внутрь в суточной дозе 12,5 мг/кг массы тела больного, но не более 0,75 г. Суточную дозу делят на два приема и назначают после еды. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

Канамицин — антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый Actinomyces kanamyceticus; оказывает бактерицидное действие на МБТ, устойчивые к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим противотуберкулезным препаратам (кроме капреомицина). Связывается с 30S субъединицей рибосомальной мембраны и нарушает синтез белка в МБТ. В норме канамицин не проходит ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация в СМЖ достигает 30—60% от таковой в плазме. Выводится почками за

24—48 ч.

Показанием для назначения канамицина является выявление лекарственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации

26

с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение канамицина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются непереносимость аминогликозидов, нарушение слуха и вестибулярные расстройства, а также нарушение функции почек и беременность. Перед назначением канамицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.

Канамицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста суточную дозу снижают до 8 мг/кг массы тела. Максимальная длительность применения при лечении туберкулеза 2 мес. Выпускаются в виде порошка во флаконах по 0,5 и 1,0 г.

Амикацин — полусинтетический антибиотик, являющийся дериватом канамицина. Амикацин оказывает бактериостатическое действие на МБТ, устойчивые к стрептомицину, но имеет перекрестную устойчивость с канамицином. Показания и противопоказания такие же, как у канамицина.

Выпускают во флаконах в виде 5% раствора для инъекций по 5 и 10 мл. Капреомицин — антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus; оказывает сильное бактериостатическое действие на МБТ и в то же время на М. bovis, M. kansasii и М. avium. Подавляет синтез белков посредством нарушения рибосомальной функции бактериальной клетки. Эффект препарата распространяется на вне- и внутриклеточно расположенные МБТ, устойчи-

вые к основным препаратам.

Показанием для назначения капреомицина является выявление лекарственной устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение капреомицина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются непереносимость полипептидов и аминогликозидов, нарушение слуха и вестибулярные расстройства, нарушение функции почек и беременность. Перед назначением капреомицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.

27

Капреомицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста суточную дозу снижают до 8 мг/кг массы тела. Максимальная длительность применения при лечении туберкулеза 2—3 мес.

Выпускают в виде порошка во флаконах по 1,0 г. Препарат разводят в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводят глубоко в мышцу.

Циклосерин — антибиотик широкого спектра действия, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. Механизм действия препарата связан с угнетением синтеза компонентов клеточной стенки бактерий. Циклосерин слабо действует на неделящиеся МБТ, но эффективен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам.

Показанием для назначения циклосерина является выявление лекарственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение циклосерина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к препарату, эпилепсия, депрессия и психозы, тяжелая почечная недостаточность, алкоголизм, беременность.

Циклосерин применяют внутрь в суточной дозе 10-20 мг/кг массы тела больного, но не более 0,75 г. Суточную дозу делят на два приема и назначают после еды. Выпускают в таблетках по 0,25 г. В первые 5—7 дней дозу постепенно повышают до расчетной. Для лечения детей младшего возраста препарат не применяют.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК) — препарат, механизм действия которого до сих пор остается мало изученным. Предполагают, что ПАСК конкурирует с парааминобензойной кислотой и ингибирует синтез фолиевой кислоты или же блокирует захват и утилизацию салициловой кислоты и перенос железа, а также синтез микобактина. Слабо влияет на внут-

28

риклеточно расположенные МБТ. ПАСК тормозит развитие устойчивости к изониазиду, стрептомицину и другим противотуберкулезным препаратам.

Показанием для назначения ПАСК является выявление лекарственноустойчивой МБТ к основным препаратам.

Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Противопоказаниями для назначения ПАСК являются выраженная па-

тология почек и печени, амилоидоз внутренних органов, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, микседема, сердечная декомпенсация и индивидуальная непереносимость препарата. При лечении ПАСК целесообразно систематически проводить лабораторный контроль функции почек и печени.

ПАСК назначают в суточной дозе 2 г на 10 кг массы тела в 3 приема, но не более 10—12 г в сутки. При первом внутривенном применении 3 % водный раствор ПАСК-Na вводят капельно, не более 250 мл. В дальнейшем объем доводят до 500 мл и назначают 5-6 инфузий в неделю. При туберкулезной эмпиеме в свежих случаях в плевральную полость вводят 5-10 %, а в хронических — 10—20 % водный раствор ПАСК в объеме 20—40 мл после предварительной эвакуации экссудата. Раствор ПАСК нельзя нагревать, поскольку препарат разрушается. У детей возрастных ограничений нет, дозу рассчитывают так же, как для взрослых, но не более 10 г/сут.

Фторхинолоны применяют в клинике с 80-х годов XX в. и хорошо известны клиницистам, прежде всего как высокоактивные препараты для лечения широкого круга бактериальных инфекций. Некоторые фторхинолоны характеризуются в эксперименте высокой бактерицидной активностью в отношении микобактерий и, в первую очередь, в отношении МБТ. Именно фторхинолоны в сочетании с оптимальной фармакокинетикой (включая высокие внутриклеточные концентрации) и хорошей переносимостью взрослыми при длительном применении представляют значительный интерес как препараты в комбинированной химиотерапии микобактериозов. Особенно важно, что механизм действия фторхинолонов на микобактериальную клетку принципи-

29

ально отличается от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов, что обеспечивает бактерицидный эффект и активность фторхинолонов в отношении штаммов, чувствительных и устойчивых к химиопрепаратам.

К фторхинолонам, обладающим противотуберкулезной активностью,

относятся: ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. Между фторхинолонами отмечается полная перекрестная лекарственная устойчивость МБТ.

Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу (топоизомераза II и ГУ), нарушают процесс суперспирилизации и сшивки разрывов ДНК, угнетают деление клетки, вызывают изменения цитоплазмы и гибель микроорганизмов.

Фторхинолоны широко распределяются в жидкостях и тканях организма, хорошо проникают в лейкоциты и альвеолярные макрофаги, создают высокие концентрации в моче, желчи, слюне, мокроте, секрете простаты, почках, желчном пузыре, коже, легких, печени. В печени около 5% превращаются в Nоксид офлоксацина и диметилфлоксацин. Фторхинолоны хорошо проходят через ГЭБ, плаценту и попадают в грудное молоко, а также умеренно (20—50%) связываются с белками плазмы.

Показаниями для назначения фторхинолонов в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез, а также лекарственная устойчивость к основным препаратам в сочетании с резервными препаратами.

Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим фторхинолонам, хинолонам), эпилепсия, нарушение функции ЦНС с понижением порога судорожной готовности (после черепно-мозговой травмы, инсульта, воспалительных процессов ЦНС), беременность, кормление грудью, детский и юношеский (до 14 лет) возраст.

Максимальная длительность применения фторхинолонов при лечении туберкулеза 3 мес.

30