Противотуберкулезные, -сифилитические, -вирусные, -грибковые

Противотуберкулезные средства

Препараты второго ряда с уникальными механизмами (I) Линезолид

Классификация: Синтетический антибиотик класса оксазолидинонов. Бактериостатик (может быть бактерицидным для некоторых штаммов).

Механизм: Связывается с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы в

области, отличной от других антибиотиков. Блокирует образование инициирующего комплекса 70S – самой первой стадии синтеза белка.

Клиническая значимость: Высокоэффективный резервный препарат при ШЛУ-ТБ (широкой лекарственной устойчивостью).

Токсичность: При длительном применении (несколько месяцев) – миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, нейтропения), периферическая и оптическая нейропатия.

Противотуберкулезные средства

Деламанид - препарат для лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ)

Классификация

I. По химической структуре и группе: Группа: Нитро-дигидро-имидазо-оксазолы.

Представитель: Деламанид (Delamanid, DLM, Deltyba®).

Аналоги: Является представителем нового класса противотуберкулезных средств, к которому также относится претоманид.

II. По клинической значимости:

Препарат резервный (второго ряда) нового поколения.

Ключевое применение: Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью

(ШЛУ-ТБ), когда варианты лечения резко ограничены.

Статус: Одоблен ВОЗ и EMA для использования в комбинированных схемах лечения МЛУ/ШЛУ-ТБ у взрослых, подростков и детей.

Противотуберкулезные средства

Деламанид Механизм действия

Является микобактерицидным про-препаратом (пролекарством). Его механизм уникален и точечно нацелен на энергетический метаболизм микобактерии.

Этап 1: Активация внутри микобактерии

Процесс: Микобактериальные нитроредуктазы (в частности, Ddn -

дегидро-деаза-флавин-зависимая нитроредуктаза) восстанавливают

нитрогруппу (-NO ) в молекуле деламанида.

Результат: Образуются активные метаболиты, которые и оказывают терапевтическое действие.

Противотуберкулезные средства

Деламанид Механизм действия

Этап 2: Мишень действия – Синтез миколиновых кислот

Мишень: Активные метаболиты деламанида ингибируют ферменты,

участвующие в синтезе метокси-миколовых кислот и кето-миколовых кислот.

Конкретный биохимический механизм: Подавляют работу ферментного комплекса метоксимиколат-синтазы, блокируя окисление длинноцепочечных жирных кислот, предшественников миколиновых кислот.

Противотуберкулезные средства

Деламанид

Механизм действия

Этап 3: Клеточный результат

•Нарушение синтеза миколиновых кислот приводит к дефекту формирования клеточной стенки, аналогичному таковому при действии изониазида, но через ингибирование другого биохимического звена.

•Активные метаболиты деламанида также обладают высокой реакционной способностью и ингибируют дыхательную цепь микобактерий. Это приводит к нарушению синтеза АТФ и энергетическому голоду клетки.

Противотуберкулезные средства

2. Ингибирование бактериальной ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ

↓

Нарушение синтеза АТФ → Энергетическое истощение

↓

ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ → БАКТЕРИЦИДНЫЙ ЭФФЕКТ

Противотуберкулезные средства

Стандартные режимы химиотерапии Чувствительный ТБ (по ВОЗ):

•Интенсивная фаза (2 месяца): HRZE (Изониазид, Рифампицин,

Пиразинамид, Этамбутол).

•Фаза продолжения (4 месяца): HR (Изониазид, Рифампицин).

ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ):

•Устойчивость как минимум к H и R.

•Режимы на основе препаратов 2 ряда, включая бедаквилин, фторхинолоны, линезолид.

•Длительность лечения – 9-18 месяцев и более.

Противотуберкулезные средства

Мониторинг эффективности и безопасности терапии

•Эффективность:

•Клиническая динамика (уменьшение симптомов).

•Бактериологическая (микроскопия мазка мокроты, посев).

•Рентгенологическая динамика.

•Безопасность (скрининг токсичности):

•Перед началом: Печеночные пробы (АСТ, АЛТ), креатинин, острота зрения.

•Во время лечения: Регулярный опрос о симптомах (тошнота, рвота, боль в животе, изменение зрения), контроль АСТ/АЛТ.

•Обучение пациента симптомам-маркерам нежелательных реакций.

Противотуберкулезные средства

Заключение и ключевые тезисы

1.Лечение ТБ – длительный и сложный процесс, требующий строгого соблюдения принципов химиотерапии.

2.Препараты 1 ряда (HRZE) – основа лечения лекарственночувствительного ТБ.

3.Основная проблема – рост лекарственной устойчивости МБТ, что требует применения более токсичных и дорогих препаратов 2 ряда.

4.Знание механизмов действия, фармакокинетики и спектра токсичности каждого препарата критически важно для выбора адекватной терапии и мониторинга пациента.

5.Разработка новых препаратов (бедаквилин, деламанид) и режимов – приоритетное направление современной фармакологии.