Противотуберкулезные, -сифилитические, -вирусные, -грибковые
.pdf
Противовирусные средства |
|||
Побочные эффекты препаратов для лечения COVID-19 |
|||
Класс / Препарат |
Характерные побочные эффекты |
Примечания и противопоказания |
|
|
Наиболее частые: Тошнота, повышение |
Противопоказания: |
|
|
печеночных трансаминаз. |
||
|
• Тяжелая почечная недостаточность (eGFR < |
||
Ремдесивир |
При быстром В/В введении: Гипотония, |
||
30). |
|||
|
тошнота, потливость, головная боль. |
||
|
• Тяжелая печеночная недостаточность. |
||
|
Серьезные: Ухудшение функции почек. |
||
|
|
||
|
Обусловлены в основном ритонавиром: |
|
|
|
• Дисгевзия (металлический привкус) – |
Противопоказания: |
|
Нирматрелвир/Ритона |
очень часто. |
• Прием лекарств, сильно зависимых от |
|
• Диарея. |
CYP3A, чья концентрация создает угрозу |
||
вир (Паксловид) |
|||
Взаимодействия: Множественные и |
жизни (например, мидазолам, алкалоиды |
||
|
|||
|
серьезные из-за сильного ингибирования |
спорыньи, симвастатин). |
|
|
CYP3A ритонавиром. |
|
|
|
Минимальные. Диарея, тошнота, |
Противопоказания: Беременность |
|
Молнупиравир |
(тератогенный потенциал в доклинических |
||
головокружение. |
|||
|
исследованиях). |
||
|
|
||
Противовирусные средства
Интерфероны и их индукторы Классификация:
1.Препараты рекомбинантных интерферонов:
1.Интерферон-альфа 2b (ИФН-α): Пегилированный (Пег-ИФН) и непегилированный.
2.Интерферон-бета (ИФН-β)
3.Интерферон-гамма (ИФН-γ)
2.Индукторы эндогенного интерферона (не имеют доказанной эффективности):
1.Синтетические: Тилорон, Кагоцел
2.Природные: Меглюмина акридонацетат (Циклоферон)
Противовирусные средства
Механизм действия Препараты интерферонов
•Готовые молекулы ИФН связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток (тип I для ИФН-α/β, тип II для ИФН-γ).
•Активируют сигнальный путь
JAK-STAT, что приводит к экспрессии более 300
интерферон-стимулированных генов (ISG).
•Результат: Создание в клетке противовирусного состояния.
[Экзогенный ИФН] → Связывание с клеточным рецептором → Активация JAK-STAT пути
↓
Ядерная транслокация транскрипционных факторов
(ISGF3)
↓
Экспрессия Интерферон-Стимулированных Генов
(ISG)
↓
Синтез эффекторных белков:
•PKR - ингибирует трансляцию вирусных РНК
•2',5'-олигоаденилатсинтетаза - активирует RNase L, деградирующую вирусную РНК
•Mx-белки - нарушают сборку вирионов
↓
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СОСТОЯНИЕ КЛЕТКИ + Активация иммунитета (NK-клетки, макрофаги)
Противовирусные средства
Индукторы интерферона:
•Являются лигандами для паттерн-распознающих рецепторов
(TLR-3, RIG-I).
Предполагается, что они
•Активируют каскад транскрипционных факторов (IRF, NF-κB), запускающих синтез эндогенного ИФН.
•Создают физиологическую волну выработки ИФН, которая может быть более длительной.
Противовирусные средства
Интерфероны и их индукторы Фармакологические эффекты
1.Противовирусный: Подавляют репликацию широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов на этапах проникновения, транскрипции, трансляции и сборки.
2.Иммуномодулирующий:
1.Усиливают презентацию антигена (повышение экспрессии MHC I и II).
2.Активируют цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки.
3.Регулируют дифференцировку T-хелперов.
3.Антипролиферативный: Подавляют деление клеток (особенно ИФН- α), что используется в онкологии.
Противовирусные средства
Применение и дозирование (на основе MSD Manual и клинических рекомендаций)
Препарат
Пег-ИФН-α + Рибавирин*
ИФН-β
ИФН-γ
Тилорон (без доказанной эффективности)
Показания (основные)
Хронический гепатит C (исторически), гепатит B
Рассеянный склероз (ремиттирующая форма)
Хроническая гранулематозная болезнь
Лечение и профилактика гриппа и ОРВИ (в некоторых странах)
Путь введения / Режим дозирования
П/к, 1 раз в неделю. Доза зависит от генотипа вируса и массы тела.
П/к или в/м, несколько раз в неделю.
П/к, 3 раза в неделю.
Перорально, по схеме (напр., 125 мг 1 раз в неделю для профилактики).
Примечание: С появлением ПППД роль Пег-ИФН в лечении гепатита С резко снизилась.
Противовирусные средства
Побочные эффекты интерферонов и их индукторов
•"Гриппоподобный синдром": Лихорадка, озноб, головная боль, миалгия, артралгия (наиболее частые, особенно в начале терапии).
•Гематологические: Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (дозозависимые, требуют мониторинга ОАК).
•Неврологические и психиатрические: Депрессия, раздражительность, нарушения сна, редко – суицидальные мысли.
•Аутоиммунные явления: Появление аутоантител, обострение аутоиммунных заболеваний.
•Кардиологические: Аритмии, тахикардия.
•Эндокринные: Дисфункция щитовидной железы (гипоили гипертиреоз).
•Местные реакции: Покраснение и болезненность в месте инъекции.
•Для индукторов интерферона (тилорон): Побочные эффекты аналогичны, но, как правило, менее выражены (диспепсия, кратковременный озноб).
Противовирусные средства
1.Интерфероны – это цитокины с мощной противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью, представляющие собой готовую защиту.
2.Индукторы интерферона предполагается стимулируют выработку эндогенного ИФН, что может обеспечивать более физиологичный и пролонгированный ответ.
3.Клиническое применение рекомбинантных ИФН (особенно Пег-ИФН) связано с серьезными побочными эффектами, требующими тщательного мониторинга, и сужено с появлением более эффективных и безопасных целевых препаратов.
4.Эффективность многих пероральных индукторов интерферона для лечения ОРВИ остается дискуссионной и не имеет убедительной доказательной базы по стандартам EMA и FDA, в отличие от препаратов с прямым противовирусным действием.
Противовирусные средства
Проблема разработки противовирусных средств против ОРВИ (негриппозной этиологии)
В настоящее время не существует противовирусных препаратов с доказанной эффективностью и специфичностью для лечения негриппозных острых респираторных вирусных инфекций (риновирусы, коронавирусы (не SARS-CoV-2), аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) у иммунокомпетентных взрослых).
Противовирусные средства
Причины отсутствия специфических противовирусных препаратов
1.Чрезвычайное разнообразие возбудителей:
•ОРВИ вызываются более чем 200 различными вирусами из 8+ семейств.
•Создание универсального препарата или вакцины технологически нереализуемо из-за разных механизмов репликации и антигенной изменчивости.
2.Биология заболевания:
•Короткий цикл репликации и пиковая вирусная нагрузка до клиники. К
моменту появления симптомов (чихание, насморк, боль в горле) вирусная репликация уже достигает пика и начинает снижаться. Основные симптомы обусловлены иммунопатологическим ответом хозяина (воспаление, отек), а не цитопатическим эффектом вируса.
•"Окно терапевтических возможностей" для этиотропного лечения крайне узкое (часы с момента заражения) и клинически неуловимое.