Противотуберкулезные, -сифилитические, -вирусные, -грибковые
.pdf
Противотуберкулезные средства
Рифампицин (R)
Фармакокинетическая особенность – индукция цитохрома P-450:
Рифампицин является мощным индуктором печеночных микросомальных ферментов
(CYP3A4, CYP2C9 и др.).
Это приводит к ускоренному метаболизму многих других лекарственных средств (пероральные контрацептивы, варфарин, противосудорожные, антиретровирусные препараты), что требует коррекции их доз или выбора альтернативной терапии.
Побочные эффекты:
•Гепатотоксичность (особенно в комбинации с изониазидом).
•Гриппоподобный синдром.
•Желудочно-кишечные расстройства.
Противотуберкулезные средства
Пиразинамид (PZA)
Классификация: Синтетический пиразиновый аналог никотинамида. Препарат 1-го ряда.
Механизм действия:
•Про-препарат. Активен только после превращения в пиразиноевую кислоту (ПКК)
бактериальной пиразинамидазой/никотинамидазой (кодируется геном pncA).
•Мишень: Предположительно, нарушает синтез белка и транспорт мембран жирных кислот, действуя на рибосомальную белкок RpsA и мембранный белок PanD.
Точный механизм до конца не изучен.
•Ключевая особенность: Проявляет бактерицидную активность только в кислой среде (pH < 6.0) внутри фаголизосом макрофагов и в воспалительных очагах казеоза.
Противотуберкулезные средства
Пиразинамид (Z)
•Клиническая значимость: Стерилизующий эффект.
Убивает персистирующие внутриклеточные формы МБТ, находящиеся в состоянии метаболического покоя. Это позволяет сократить длительность терапии.
•Резистентность: Мутации в гене pncA, приводящие к нарушению активности пиразинамидазы.
•Побочные эффекты: Гепатотоксичность, гиперурикемия (подагра), артралгии.
Противотуберкулезные средства
Этамбутол (E) (EMB)
Классификация: Синтетическое соединение. Препарат 1-го ряда.
Механизм действия:
•Ингибирует фермент арабинозилтрансферазу
(кодируется геном embB).
•Этот фермент критически важен для
полимеризации арабиногалактана – ключевого компонента клеточной стенки МБТ, связывающего пептидогликан с миколовыми кислотами.
•Нарушает формирование клеточной стенки и транспорт питательных веществ.
Противотуберкулезные средства
Этамбутол (E) Клиническая значимость:
Бактериостатик. Используется в основном для предотвращения развития резистентности к другим препаратам (H, R, Z) в начальной фазе лечения.
Побочные эффекты:
Нейроофтальмологическая токсичность – дозозависимая оптическая нейропатия: ретробульбарный неврит (снижение остроты зрения, нарушение цветовосприятия – красно-зеленые тона). Требуется контроль остроты зрения и цветоощущения до и во время лечения.
Противотуберкулезные средства
Фторхинолоны (Левофлоксацин, Моксифлоксацин) - препараты второго ряда
Классификация: Синтетические антибактериальные средства широкого спектра. Препараты 2-го ряда, ключевые для лечения МЛУ-ТБ.
Механизм действия:
•Ингибируют два ключевых бактериальных фермента
ДНК-гиразу (топоизомераза II) и топоизомеразу IV
•ДНК-гираза отвечает за суперспирализацию ДНК, топоизомераза IV – за разделение дочерних хромосом после репликации.
•Блокирование этих ферментов приводит к нарушению репликации ДНК, образованию двуцепочечных разрывов и гибели бактериальной клетки (бактерицидный эффект).
Противотуберкулезные средства
Фторхинолоны (Левофлоксацин, Моксифлоксацин) - препараты второго ряда
•Клиническая значимость: Высокоэффективные пероральные бактерицидные препараты для режимов лечения МЛУ-ТБ. Моксифлоксацин обладает несколько более высокой in vitro активностью против МБТ.
•Резистентность: Мутации в генах-мишенях gyrA и gyrB (для ДНК-гиразы).
Противотуберкулезные средства
Побочные эффекты фторхинолонов при лечении туберкулеза
При лечении туберкулеза фторхинолоны применяются в
высоких дозах и длительными курсами (12-24 месяца),
что значительно увеличивает риск развития нежелательных реакций по сравнению с их короткими курсами при других инфекциях.
Противотуберкулезные средства
Побочные эффекты фторхинолонов при лечении туберкулеза
1. Поражение опорно-двигательного аппарата (наиболее характерно)
Тендинопатия и разрыв сухожилий:
•Частота: Наиболее известное и серьезное осложнение. Риск повышен у пациентов старше 60 лет, а также при сопутствующем приеме глюкокортикоидов.
•Локализация: Чаще всего ахиллово сухожилие, реже – сухожилия вращательной манжеты плеча, четырехглавой мышцы.
•Патогенез: Точный механизм не ясен; предполагается повреждение фибробластов и хелатирование ионов магния, необходимых для функции тендоцитов.
•Клиника: Боль, отек, воспаление сухожилия. Разрыв может произойти внезапно, даже после незначительной нагрузки.
Противотуберкулезные средства
Побочные эффекты фторхинолонов при лечении туберкулеза
1. Поражение опорно-двигательного аппарата (наиболее характерно)
•Артропатия:
•Проявляется болью в суставах, реже – отеком. Обычно обратима после отмены препарата.
•Задержка роста хряща (у детей):
•На основании данных экспериментов на молодых животных фторхинолоны традиционно не рекомендовались детям. Однако опыт лечения МЛУ-ТБ у детей показал, что их применение возможно по жизненным показаниям при тщательном мониторинге, и риск артропатии оказался ниже, чем предполагалось.
NB! Черный ящик FDA (США):
Фторхинолоны имеют предупреждение в "черном ящике" о риске инвалидизирующих и потенциально необратимых побочных эффектов, затрагивающих сухожилия, мышцы, суставы, нервы и ЦНС. Их применение при нетуберкулезных инфекциях резервируется для случаев, когда нет альтернативных вариантов.