Противотуберкулезные, -сифилитические, -вирусные, -грибковые

Противотуберкулезные средства

Противотуберкулезные препараты группы ГИНК Механизм действия Этап 2: Мишень действия – Синтез миколовых кислот

Мишень: Ферментная система InhA (еноил-ацил-переносящий белокредуктаза) и KasA (бета-кетоацил-ACP-синтаза).

Процесс ингибирования:

•Активный радикал изониазида ковалентно связывается с кофактором (НАД) или непосредственно с субстратом фермента InhA.

•Образуется стабильный комплекс INH-NAD-adduct.

•Этот комплекс прочно связывается с активным центром InhA, блокируя его функцию.

Биохимический результат: InhA участвует в цикле удлинения жирных кислот. Его ингибирование приводит к:

•Нарушению синтеза миколовых кислот – уникальных, очень длинных (C70-C90) бета-гидроксижирных кислот.

•Миколовые кислоты являются ключевым структурным компонентом клеточной стенки МБТ, образуя с пептидогликаном и арабиногалактаном прочный

миколово-арабиногалактановый комплекс.

Противотуберкулезные средства

Противотуберкулезные препараты группы ГИНК

Эффекты

1.Специфичность: Препарат высокоактивен именно в отношении Mycobacterium tuberculosis, так как его активация зависит от специфической бактериальной каталазы-пероксидазы (KatG).

2.Резистентность: Основные механизмы устойчивости МБТ к изониазиду:

•Мутации в гене katG (наиболее частая) → нарушение активации про-препарата.

•Мутации в промоторной области гена inhA → сверхэкспрессия мишени,

"затмевающая" эффект препарата.

•Мутации в самом гене inhA → изменение активного центра, куда не может связаться INH-NAD-adduct.

3.Эффективность против разных популяций МБТ:

•Высокобактерицидная активность против интенсивно размножающихся

внеклеточных палочек.

•Слабая активность против "дремлющих" (персистирующих) форм с низким метаболизмом, так как для активации препарата и синтеза мишеней требуется активный бактериальный метаболизм.

Противотуберкулезные средства

Изониазид (H) Фармакокинетика:

•Хорошая биодоступность при пероральном приеме.

•Проникает через все гистогематические барьеры (включая ГЭБ).

•Метаболизм в печени путем ацетилирования (генетический полиморфизм N-ацетилтрансферазы).

Побочные эффекты:

• Гепатотоксичность (дозозависимая).

• Периферическая нейропатия (профилактика – пиридоксин

(вит. B6)).

• Кожные реакции, волчаночноподобный синдром.

Противотуберкулезные средства

Рифампицин

Классификация

I. По химической структуре и группе:

Группа: Ансамицины (макроциклические антибиотики).

Основной представитель: Рифампицин (Rifampicin, RIF, R).

Полусинтетические производные:

•Рифабутин – обладает аналогичной противомикобактериальной активностью, но является менее мощным индуктором цитохрома P-450, что важно при ко-инфекции ВИЧ/ТБ.

•Рифапентин – используется в интермиттирующих режимах и для латентной туберкулезной инфекции.

II.По клинической значимости:

Препарат ПЕРВОГО ВЫБОРА (основной, ключевой):

•Рифампицин – один из двух краеугольных камней (наряду с изониазидом) современной химиотерапии туберкулеза.

Противотуберкулезные средства

Механизм действия Рифампицина (R)

В отличие от изониазида, рифампицин является готовым к действию веществом и не требует активации.

Этап 1: Проникновение и мишень

Мишень: Бактериальная ДНК-зависимая РНК-полимераза.

Субъединица: Препарат специфически связывается с бета-субъединицей

фермента (кодируется геном rpoB).

Противотуберкулезные средства

Механизм действия Рифампицина (R)

Этап 2: Молекулярный механизм ингибирования

•Рифампицин связывается с карманом в структуре РНК-полимеразы вдали от активного каталитического центра.

•Физический блок: Молекула рифампицина стерически блокирует элонгацию растущей цепи РНК после формирования первых 2-3 рибонуклеотидов.

•Биохимический результат: Нарушается процесс транскрипции – синтез информационной РНК (мРНК) на матрице ДНК.

Противотуберкулезные средства

Рифампицин (R) Эффекты

1. Широта спектра действия:

Рифампицин активен не только против M. tuberculosis, но и против других бактерий (стафилококки, легионеллы, нейссерии), а также показывает синергизм с другими антибиотиками.

Это связано с консервативностью структуры РНК-полимеразы у разных бактерий.

2.Уникальная эффективность против "дремлющих" форм:

Вотличие от изониазида, рифампицин обладает стерилизующей активностью.

Он убивает медленно метаболизирующие или "персистирующие" микобактерии, которые находятся внутри макрофагов или в казеозных очагах. Это связано с тем, что для блокирования уже существующей РНК-полимеразы не требуется активный метаболизм бактерии.

Это свойство делает его незаменимым для предотвращения рецидивов.

Противотуберкулезные средства

Рифампицин (R) Эффекты 3. Резистентность:

Развивается быстро и преимущественно за счет точечных мутаций в гене rpoB, кодирующем бета-субъединицу РНК-полимеразы. Эти мутации изменяют структуру сайта связывания, drastically снижая аффинность рифампицина к ферменту. Устойчивость к

рифампицину является маркером МЛУ-ТБ.

4.Фармакокинетика:

•Прием per os.

•Индуктор цитохрома P-450 (CYP3A4, CYP2C9) – ускоряет метаболизм многих других ЛС (антикоагулянты, противозачаточные, др.).

•Выделяется с желчью и мочой (окрашивает мочу, слезы, пот в оранжево-красный цвет).