1.3.1.4. Качество лекарственного средства:

Документация:

• Федеральный закон от 12 апреля 2010 г № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [2]

• Закон Российской Федерации от 7 февраля 1992 г. № 2300-1 «О защите прав потребителей» [3]

• Постановление Госстандарта России от 24.05.02 № 36 Об утверждении и введении в действие «Правил проведения сертификации в Системе сертификации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ РФ» [6]

• Государственная Фармакопея XIV изд.

Препарат производится в соответствии с правилами и требованиями GMP.

1.3.1.5. Влияние различных факторов на потребительские свойства и качество лс и лф на его основе, способы защиты товаров по этапам жизненного цикла

Синтез диазепама.

Основные методы синтеза 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов сводятся в конечном счете к получению 2-[(N-аминоацил)-амино]-бензофенонов (содержащих в кольце, а также при атомах азота и углерода ацильной группы соответствующие требуемой структуре заместители), легко циклизующихся далее в бензодиазепиноны с образованием азометиновой связи по схеме:

Однако, в качестве ключевых соединений при получении 1,4-бензодиазепинов используются и многие другие вещества.

Следует обратить внимание и на выбор метода синтеза производных 2-[(Nаминоацил)-амино]-бензофенонов, которые, например, могут быть получены по следующим двум принципиальным схемам (А и Б) из соответствующих производных 2-аминобензофенона.

Несмотря на то, что путь Б короче, необходимо учитывать большую труднодоступность и стоимость гидрохлорида хлорангидрида аминоуксусной кислоты по сравнению с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты.

К тому же путь А и более технологичен, т.к. применение органического растворителя и воды на стадии ацилирования по видоизмененному методу Шоттена-Баумана обеспечивает гомогенность реакционной массы в соответствующих фазах и высокую скорость процесса, причем в более мягких условиях.

На этапе обращения:

Диазепам - белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, растворим в хлороформе.

Индивидуальная тара должна быть газо- и паронепроницаемой, индифферентной к организму человека и ингредиентам лекарственного средства, светонепроницаемой, должна обладать барьерной устойчивостью к микроорганизмам.

Тара и упаковочные материалы не должны абсорбировать лекарственное вещество, а также вспомогательные вещества в количестве, влияющем на их содержание в лекарственном средстве сверх установленных норм; не должны содержать канцерогенных и токсичных веществ, а также постороннего запаха и вкуса, воспринимаемого лекарственными веществами.

Тара и упаковка должны обеспечивать предохранение лекарственной формы от воздействия неблагоприятных факторов внешней среды; обеспечивать удобство пользования, защиту от преднамеренного вскрытия до попадания лекарства к потребителю и употребления детьми; создавать рациональные единицы для транспортировки, хранения и реализации; также тара и упаковка являются носителями информации.

Препарат хранят в сухом, защищенном от лучей света месте, с температурой окружающей среды 15–25°С.

Срок годности препарата Диазепам:

• Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 10 мг/2 мл – 3 года.

• Драже 2 мг – 5 лет.

• Драже 5 мг – 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Влияние факторов на этапе применения:

Не допускается смешивание в одном шприце диазепама с другими препаратами, т. к. возможно оседание препарата на стенках. Следует избегать попадания раствора в артерию и экстравазальное пространство. Для внутривенного введения новорожденным используют только крупные вены, при этом аппаратура для проведения легочной реанимации должна быть доступна. Взаимодействие: Потенцирует эффекты алкоголя, противосудорожных и гипотензивных средств, анальгетиков, снотворных. Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы снижают активность.

Упаковка таблеток «Диазепам» защищает от воздействия неблагоприятных внешних факторов. Она состоит из первичной упаковки ― блистеров ― из спаянных непрозрачной алюминиевой фольги и плотного прозрачного ПВХ, и вторичной упаковки ― картонной пачки. Первичная упаковка защищает от воздействия влажности, света, кислорода воздуха, механических воздействий, а вторичная несет дополнительную защитную функцию и информационную функцию.

На картонной пачке обязательно присутствует маркировка – наименование производителя, страна-производитель, торговое название, международное непатентованное название, торговый знак, дозировка, форма выпуска, состав препарата, дата производства, срок годности, номер серии, способ применения, условия отпуска, меры предосторожности, условия хранения, что информирует о необходимости их соблюдения для сохранения качества препарата в течение срока хранения.

Фармакодинамика и фармакокинетика:

Анксиолитическое, противосудорожное, миорелаксирующее (центральное), седативное, снотворное. Анксиолитическая активность проявляется способностью купировать внутреннее беспокойство, страх, тревогу, напряжение. Диазепам оказывает дозозависимое действие на ЦНС: в малых (2-15 мг в сутки) - стимулирующее, в больших (15 мг в сутки и более) - седативное. Центральный миорелаксирующий эффект связан с торможением полисинаптических спинальных рефлексов. Вызывает понижение артериального давления (слабый симпатолитик), расширение коронарных сосудов и повышает устойчивость мозга к гипоксии.

Увеличивает порог болевой чувствительности. Обладает выраженным антипароксизмальным и противосудорожным эффектами, которые проявляются подавлением симпатоадреналовых и парасимпатических пароксизмов. После приема внутрь всасывается около 75% дозы.

Максимальная концентрация достигается через 1-1,5 часа. Подвергается биотрансформации в печени с образованием активных метаболитов. Период полураспада у грудных детей около 30 часов, у взрослых и пожилых - 48 и 100 часов соответственно. При патологии печени период полураспада пролонгируется до 4 суток. Выводится в основном почками (около 90%) в виде конъюгатов, менее 10% - с калом, до 2% - с мочой в неизмененном виде.

Пути введения: внутрь, в/в, в/м, ректально.

Противопоказания: гиперчувствительность, печеночно-почечная недостаточность, миастения, закрытоугольная глаукома, беременность.

Побочные действия: головокружение, сонливость, замедление реакции, снижение психической и двигательной активности, мышечная слабость, атаксия, сухость во рту, диспепсия, тошнота, диарея, диспноэ, бронхоспазм, галакторея, гиперпролактинемия, аллергические реакции.

Лекарственные средства, пришедшие в негодность или с истёкшим сроком годности подлежат изъятию из обращения и последующему уничтожению в полном объеме. Продажа указанных лекарственных средств запрещается. Порядок изъятия из обращения регламентирован Приказом МЗ и СР РФ от 23 августа 2010 г. № 706н «Об утверждении правил хранения лекарственных средств» [8].

Порядок уничтожения лекарственных средств с просроченным сроком годности регламентирован:

Приказом МЗ и СР РФ от 29.09.2011 № 1090н «Об утверждении Административного регламента Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по контролю за уничтожением лекарственных средств» [9].

Письмом МинФина Российской Федерации, Федеральной Налоговой Службой от 16 июня 2011 г. № ЕД-4-3/9486 «О порядке совершения операций с лекарственными средствами с истекшим сроком хранения» [10].

Постановлением Правительства от 3 сентября 2010 г. № 674 «Об утверждении правил уничтожения недоброкачественных лекарственных средств, фальсифицированных лекарственных средств и контрафактных лекарственных средств» [4].