164. Генные мутации по типу замены нуклеотидов. Транзиции и трансверсии.

Нуклеотиды, из которых состоят молекулы ДНК, различаются только по азотистому основанию, что дает право рассматривать главное событие генных мутаций первого типа как замену одного азотистого основания на другое. На их долю приходится порядка 20% спонтанных генных мутаций. Если в результате мутации пуриновые основания заменяются пуриновыми, а пиримидиновые - пиримидиновыми, то эти замены называют транзициями. Возможны четыре вида транзиций: А↔Г, Т↔Ц. Замены пиримидиновых азотистых оснований на пуриновые и, наоборот, называют трансверсиями. Трансверсии могут быть восьми видов: А↔Т, А↔Ц, Г↔Ц, Г↔Т. У человека транзиции встречаются чаще чем трансверсии

165. В чем сущность “миссенс” мутаций. Привести пример.

Мутации с измененным смыслом триплетов в ДНК и соответственно кодонов в и(м)РНК. Результатом миссенс-мутаций, ведущих к изменению кодирующих триплетов, может быть замена одной аминокислоты в полипептиде белка на другую, что может иметь серьезные последствия для организма. Примером мутаций такого типа может служить появление гемоглобина S при серповидно-клеточной анемии у человека. Суть такой миссенс-мутации сводится к замене второго нуклеотида (Т) в триплете, кодирующем стоящую в β-цепи гемоглобина на 6-м месте глутаминовую кислоту (ЦТТ), на нуклеотид (А), превращающий его в триплет, кодирующий аминокислоту валин (ЦАТ). Замена только одной аминокислоты в β-цепи гемоглобина приводит к тому, что вместо нормального гемоглобина А, состоящего из двух идентичных αцепей и двух идентичных β-цепей, синтезируется гемоглобин S.

166. В чем сущность “нонсенс” мутаций. Привести пример.

Мутации бессмысленные. К ним относят мутации, приводящие к замене оснований в триплетах ДНК, при которой кодон и(м)РНК, определяющий какую-либо аминокислоту, превращается в один из терминирующих триплетов (стоп-кодонов), не транслирующихся на рибосомах. Появление такого триплета внутри структурного гена приводит к преждевременной терминации трансляции и обрыву полипептидной цепи. Например, кодон УАЦ на и(м)РНК кодирует аминокислоту тирозин. При замене цитозина на аденин возникает бессмысленный кодон (УАА), который обрывает синтез полипептидной цепи. Говоря об однонуклеотидных заменах необходимо отметить, что однонуклеотидные замены наиболее частые патогенные мутации в геноме человека. Большинство этих мутаций возникает в ходе репликации ДНК, точного, но подверженного ошибкам процесса.

167. Генные мутации со сдвигом рамки считывания. Чем они обусловлены.

Немалую часть спонтанных (самопроизвольных) мутаций составляют мутации по типу сдвига рамки считывания. Мутации со сдвигом рамки обусловлены встраиванием в нуклеотидную последовательность ДНК дополнительных нуклеотидов - инсерция, или выпадение нуклеотидов - делеция. При этом меняются все триплеты после сайта (места) инсерции и делеции, что приводит к сдвигу рамки считывания информации и цепь полипептида приобретает цепь неверных аминокислот.

168. В чем сущность генных мутаций по типу экспансии тринуклеотидных повторов.

Они характеризуются нарастанием числа триплетных повторов в кодирующих или не кодирующих участках гена (например, ЦТТ, ЦГГ или ЦАГ). Это приводит к появлению в молекуле полипептида «трека» из аминокислотных остатков какойлибо аминокислоты. Предположительно к мутациям по типу экспансии тринуклеотидных повторов ведет нарушение функции ДНК-полимеразы в последоватеьных мейотических и митотических циклах. Тринуклеотидные повторы представлены и в нормальных генах, однако их количество поддерживается стабильным и не нарушает нормальной функции гена. Экспансия повторов ЦАГ была обнаружена в генах, ответственных за развитие аутосомнодоминантного заболевания хореи Гентингтона. У здоровых людей этот ген содержит 10-35 копий тринуклеотидного повтора ЦАГ, а у больного 36-120. Большое значение копийности этого повтора коррелирует с ранним началом заболевания.

169. Перечислить типы первичных повреждений ДНК, ведущие к мутациям.

1) химические изменения азотистых оснований (дезаминирование, окисление, алкилирование);

2) потеря основания (депуринизация, депиримидинизация);

3) димеризация пиримидинов (образованием димеров);

4) однонитевые и двунитевые разрывы ДНК;

5) ошибка спаривания

170. Что является результатом превращения первичных повреждений ДНК в истинные мутации (результатом фиксации мутации).

Результатом превращения первичных повреждений в истинные генные мутации (результатом фиксации мутаций) служит: появление замен пар оснований (пар нуклеотидов), вставка (инсерция) или выпадение (делеция) пар оснований (пар нуклеотидов), их перестановки

171. Как реализуется искаженная генетическая информация в результате точечных мутаций. Неоморфные и аморфные мутации.

В результате таких точечных мутаций искажается генетическая информация, она реализуется в неправильную последовательность аминокислот в соответствующих белках и ведет либо к появлению новых, отличающихся от нормы признаков (неоморфные мутации), либо к потере признака (аморфные мутации).

172. Какие механизмы ответственны за появление спонтанных генных мутаций в организме.

За появление спонтанных генных мутаций ответственны разные механизмы. Из них наиболее значимыми являются: ошибки репликации ДНК; неправильное спаривание оснований при кроссинговере; перемещение мобильных генетических элементов; нарушение процессов сплайсинга; генотоксическое действие продуктов метаболизма, повреждающих ДНК (активные формы кислорода и др.). Для естественного мутационного процесса имеет значение и уровень естественного фона радиации, который складывается из космических лучей, радиоактивных элементов поверхности Земли и радионуклидов, поступающих в организм.