16) Перечислите основные клеточные элементы врождённого иммунитета, укажите их основные функции.

К основным клеткам, реализующим механизмы врожденного иммунитета, относятся макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры.

Макрофаги происходят из циркулирующих в крови моноцитов. В большом количестве они находятся в соединительной ткани, селезенке, печени. Это большие фагоцитирующие клетки, которые играют ключевую роль во всех фазах защиты человека от инфекции. В отличие от моноцитов на макрофагах имеются рецепторы к маннозе, а также СД14-рецептор, который предназначен для связывания с бактериальными липополисахаридами. После связывания бактерий с рецепторами макрофагов происходит инициирование синтеза цитокинов макрофагами, а поглощенные бактерии перевариваются.

В свою очередь, медиаторы воспаления рекрутируют новые фагоцитарные клетки в места локализации инфекции. В частности, макрофаги, активированные с помощью ЛПС (липополисахариды) бактерий, после распознавания, захвата и дегрануляции Гр(–) бактерий синтезируют интерлейкины – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и TNF-. Другие медиаторы, выделяемые макрофагами в ответ на инфекционные агенты, – это простагландины, оксид азота (NO), лейкотриены (в частности, LB4), PAF-фактор, активирующий пластины. В свою очередь, эти продукты активируют комплемент – С5а, С3а и в меньшей степени С4а. Один из компонентов комплемента, а именно С5а, – активирует тучные клетки, что приводит к выделению гистамина, серотонина и влиянию на эндотелиальные клетки в зоне воспаления. Все указанные факторы участвуют в воспалении.

Рассмотрим более подробно локальные и системные эффекты монокинов – цитокинов, выделяемых макрофагами (рис. 1).

Рис. 1. Эффекты монокинов 

Как уже отмечалось, макрофаги поглощают и разрушают в основном Гр(–) бактерии, при этом активируются с помощью ЛПС бактерий и вследствие этого начинают секретировать монокины – интерлейкины 1, 6, 8, 12 и TNF-.

Монокины, выделяемые макрофагами в ответ на бактериальную инфекцию, вызывают следующие эффекты:

– индуцируют продукцию протеинов острой фазы печенью; – усиливают адаптивный иммунный ответ; – повышают температуру тела человека; – индуцируют воспаление, при котором изменяется проницаемость сосудистой стенки, рекрутируются фагоциты, иммунные клетки и молекулы в зону воспаления.

Помимо макрофагов, в реализации механизмов врожденного иммунитета большую роль играютнейтрофилы. Эти клетки преобладают в раннем клеточном инфильтрате в месте воспаления. Они находятся в крови и практически отсутствуют в нормальных тканях. Нейтрофилы – это коротко живущие клетки. В среднем срок их жизни равен 3-4-м дням. При реализации врожденного иммунного ответа продуцируются разные факторы, часть из которых является хемоаттрактантами для нейтрофилов и они быстро эмигрируют из крови и входят в очаг инфекции. В очаге нейтрофилы способны элиминировать многие патогены путем фагоцитоза.

Нейтрофилы способны фагоцитировать как опсонизированные бактерии, т.е. в соединении с антителами (опсонинами), так и в отсутствии антител. Таким образом, нейтрофилы осуществляют первую линию защиты. Компоненты бактериальной клетки могут быть связаны напрямую с нейтрофилами или опосредовано через липополисахариды – LPS, которые вначале связываются с протеинами сыворотки, образуя липополисахаридсвязанный протеин – LBP. Комплексы LPS и LBP затем соединяются с СД 14 на поверхности нейтрофила. Нейтрофилы могут также фагоцитировать комплексы бактерий, соединенные с С3b компонентом комплемента. Это соединение в свою очередь инициирует альтернативный путь активации комплемента.

Нейтрофилы способны элиминировать Гр(–) и Гр(+) бактерии, грибы и даже некоторые оболочечные вирусы. В то же время многие нейтрофилы погибают в очагах воспаления. Часть микроорганизмов фагоцитируется нейтрофилами, но не убивается ими. Но даже такая секвестрация микроорганизмов важна для хозяйской защиты, так как позволяет контролировать инфекцию в ранний период, а секвестрированные частицы вновь рефагоцитируются другими нейтрофилами или макрофагами, которые аккумулируются в зоне воспаления. Из сказанного следует, что нейтрофилы – это важная составная часть врожденного иммунного ответа хозяина на инфекцию.

Естественные киллеры (NK-клетки) служат в качестве самой ранней защиты против интрацеллюлярных микроорганизмов. NK-клетки были идентифицированы по их способности убивать определенные опухолевые клетки in vitro без предварительной активации. Однако известна их роль в ранней фазе защиты от инфицирования интрацеллюлярными патогенами, особенно Herpes virus иListeria monocytogenes.

Активность естественных киллеров увеличивается в 20-100 раз, когда на них воздействуют цитокины, в частности, IFN-, IFN- или IL-12. Последний называется также NK-активирующим монокином, который продуцируется в раннюю фазу инфекции. ИЛ-12 в сочетании с TNF-a могут вызвать усиление продукции IFN- естественными киллерами.

Поскольку NK-клетки опосредуют в основном защиту человека против вирусов, они должны иметь некие механизмы для дифференцировки инфицированной и неинфицированной клетки. Окончательно этот вопрос не решен, однако установлено, что NK-клетки избирательно убивают клетки-мишени, имеющие низкий уровень молекул MHC класса 1 на своей поверхности. Это предполагает следующий механизм действия NK-клеток: молекулы МНС класса 1 на нормальных клетках распознаются NK-клетками с помощью рецептора Ly49. В результате такого распознавания посылается отрицательный сигнал и происходит ингибиция активации NK-клетки. Иными словами, если рецептор Ly49 на естественных киллерах распознает молекулы МНС класса 1 на поверхности хозяйской клетки, то происходит ингибиция активации NK-клеток и последующего киллинга клетки-мишени не происходит.

Если клетки-мишени не экспрессируют молекулы МНС класса 1, то происходит киллинг их и клетка-мишень погибает. IFN- и IFN- усиливают экспрессию молекул МНС класса 1 на поверхности нормальных неинфицированных клеток, тем самым предотвращая атаку на них NK-клеток. Вирус-инфицированные клетки экспрессируют значительно меньшее количество молекул МНС класса 1, либо на их поверхности отсутствуют эти молекулы. В ряде случаев молекулы МНС класса 1 становятся измененными. В этих случаях рецептор Ly49 не распознает молекулы МНС класса 1 (НLA-B аллели) и нет подачи негативного сигнала. В результате NK-клетка активируется и убивает клетку-мишень.

Активация NK-клетки происходит через поверхностный рецептор NK R-P1 – это лектин-подобный рецептор, распознающий карбогидратные молекулы, являющийся триггером киллинга NK-клеток.

Таким образом, вирусинфицированные клетки могут быть подвергнуты киллингу с помощью NK-клеток двумя путями:

– если вирусы ингибируют весь синтез протеинов хозяина, и тогда а NK-клетки убивают клетку-мишень, т.к. нет подачи негативного сигнала через рецептор Ly49; – если вирусы могут селективно нарушать экспрессию молекул МНС-класса I на поверхность клеток, что делает их чувствительными к киллингу NK-клетками.

С другой стороны, известно, что вирус-инфицированная клетка распознается NK-клеткой даже, когда МНС экспрессия не нарушена вирусом. Люди с дефицитом NK-клеток очень чувствительны к ранней фазе герпес-инфекции.

Подводя итоги, следует сказать, что ранний неадаптивный ответ (врожденный иммунитет) на инфекцию вовлекает широкий круг эффекторных механизмов, направленных на разные классы патогенов. Все ответы становятся возможными благодаря рецепторам, которые являются в основном неспецифичными.