36. Роль селектинов, хемокинов и интегринов во врожденном иммунном ответе.

Хемокины — группа низкомолекулярных цитокинов молекулярной массой 8-10 кДа, индуцирующих процесс миграции лейкоцитов из крови. В настоящее время идентифицировано больше 40 различных хемокинов. По химической структуре, а именно в зависимости от положения остатков цистеина в молекуле, выделяют четыре основные группы хемокинов. Избирательное вовлечение различных популяций лейкоцитов в формирование очагов воспаления обеспечивается экспрессией различных рецепторов хемокинов. Thl-клетки и моноциты экспрессируют хемокиновый рецептор CCR5, что обеспечивает ответ на хемокин CCL3. Тh2-клетки, эозипофилы и базофилы экспрессируют CCR3, необходимый для ответа на CCL11. Следует отметить, что обе группы клеток экспрессируют рецепторы CCR1 и CCR2, чем обусловлен ответ на CCL2, CCL7, CCL8 и CCL13. Известно, что на нейтрофилах экспрессируются CXCR1 и CXCR2 — рецепторы ИЛ-8, CXCL1 и CXCL2. Вызванное воспалением проникновение нейтрофилов из сосудов в ткани обеспечивается рядом адгезивных взаимодействий между лейкоцитами и клетками эндотелия, а также действием хемокинов. Различают Е-селектины (на клетках эндотелия), L-селектины (на лейкоцитах) и бета-селектины (на тромбоцитах). Селектины связываются с углеводными остатками на поверхности лейкоцитов и клеток эндотелия и участвуют в миграции клеток в очаг воспаления. Интегрины — основные молекулы межклеточной адгезии. Это гетероди-меры, состоящие из а- и бета-субъединиц, соединенных нековалентными связями. Интегрины пронизывают клеточную мембрану и через адаптерные молекулы талин и винкулин связываются с цитоскелетом. В зависимости от типа цепи, входящей в состав молекулы, выделяют три семейства интегринов. Бета1-Интегрины обеспечивают связывание клеток с внеклеточным матриксом. Бета2-Интегрины участвуют в адгезии лейкоцитов к клеткам эндотелия. р3-Интегрины обусловливают взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов. Дефицит Р2-интегрина LFA-1 (CD18/CD11) приводит к развитию врожденного дефекта фагоцитов — синдрома дефицита адгезии лейкоцитов (LAD-

синдром), сопровождающегося тяжело протекающими инфекционными заболеваниями бактериальной и грибковой природы, уменьшением миграции фагоцитов в ткани. Вызванный воспалением процесс проникновения лейкоцитов в ткани из сосудистого русла обеспечивается рядом адгезивных взаимодействий и включает несколько этапов: • роллинг (перекатывание); • адгезию; • проникновение в ткани. Рассмотрим этапы проникновения лейкоцитов в ткани на примере ней-трофилов. Первый этап — роллинг (качение) нейтрофилов по поверхности клеток эндотелия — происходит при учас?ии селектинов. В норме клетки эндотелия сосудов не несут молекул адгезии. При активации в очаге воспаления клетки начинают экспрессировать Е-селектины и рецепторы для селектинов. Скорость нейтрофилов в кровотоке замедляется за счет взаимодействия Е-селектина и углеводной детерминанты Lewis-X, связаннйой с СD15-молекулой нейтрофила. L-селектины нейтрофилов взаимодействуют с сиаломуцином (CD34), расположенным на эндотелии. Активированные эндотелиальные клетки секретируют ИЛ-8, индуцирующий смену селектинов на поверхности нейтрофилов и стимулирующий экспрессию р2-интегринов. Активация клеток эндотелия происходит при развитии местной воспалительной реакции под действием локально образующихся нровоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-а. Второй этап — адгезия — образование прочных связей между лейкоцитами и эндотелиальными клетками, осуществляемое за счет интегриновых взаимодействий. Лигандами (32-интегринов служат молекулы группы ICAM. Третий этап — миграция нейтрофилов между клетками эндотелия (трансэндотелиальная миграция) осуществляется под действием хемокинов. Последующая миграция нейтрофилов в ткани основана на хемотаксисе. Хемоаттрактанты для нейтрофилов существуют в очаге воспаления. К ним относятся фактор активации тромбоцитов (ФАТ), лейкотриен В4, компоненты комплемента (С5а), N-формил-метионил-пептиды бактерий, ИЛ-8. Провоспалительные цитокины повышают уровень экспрессии р2-интегринов, ICAM-1, ИЛ-8.