мкг 2 раза в сутки, >12 лет – при легкой БА – 200-600 мкг/сут за 2 ингаляции, при среднетяжелой – 600-1000 мгк/сут за 2-4 ингаляции, при тяжелой – 1000-2000 мкг/сут.
Формы выпуска:
-дозированный аэрозоль для ингаляций, 1 доза – 50 мкг, 100 мкг и 250 мкг
(Беклометазон аэро, Беклометазон Эйр, Беклоспир, Кленил);
-дозированный аэрозоль, активируемый вдохом, 1 доза – 50 мкг, 100 мкг и 250 мкг
(Беклазон Эко Легкое Дыхание).
ФЛУТИКАЗОН
Характеризуется очень высоким аффинитетом к ГК-рецепторам (уступает только мометазону). По сравнению с беклометазоном характеризуется в 2 раза более сильным и быстрее (на 3-5-е сутки) развивающимся местным противовоспалительным действием. Достижение клинического эффекта происходит при использовании флутиказона в дозе ½ от дозы беклометазона. За счет низкой биодоступности обладает минимальными системными эффектами. Флутиказон имеет несколько большую системную активность, чем будесонид (несмотря на более низкую биодоступность), но она проявляется только при назначении очень высоких доз. Контролируемые исследования показали, что даже в дозе 2000 мкг/сутки флутиказон не влияет на уровень кортизола в крови. Эквивалентные терапевтические дозы почти в 2 раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе, и сопоставимы с дозами будесонида в турбухалере.
Дозировка:
ингаляционно по 100-500 мкг/сут в 2 приема, у детей старше 5 лет максимальная доза 1000 мкг/сут.
Формы выпуска:
- дозированный аэрозоль для ингаляций, 1 доза – 50 мкг, 125 мкг и 250 мкг
(Фликсотид, Флутиказон Эйр).
БУДЕСОНИД
Имеет повышенный аффинитет к ГК-рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) и обладает низкой системной биодоступностью (10-15%), так как почти на 90% инактивируется в печени во время первичного прохождения. По сравнению с беклометазоном несколько более активен. Меньше влияет на функцию надпочечников.
Имеет некоторые особенности, выделяющие его среди других ИГК по соотношению эффективности и безопасности: низкие липофильность и объем распределения, высокая степень первичной инактивации в печени, и короткий период полувыведения. Может применяться один раз в сутки в связи с созданием в дыхательных путях внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации – образованию эфиров жирных кислот. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные
42
липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором, что пролонгирует противовоспалительный эффект.
Указанные свойства обеспечивают высокую безопасность лечения будесонидом, что подтверждено многочисленными клиническими исследованиями и привело к разрешению применения будесонида у беременных (категория «В») и детей раннего возраста (разрешен с
6 месяцев). Отмечена высокая эффективность будесонида у детей с тяжелой формой острого ларинготрахеита (“ложный круп”). Препарат ингалируется в виде суспензии с помощью небулайзера в дозе 2 мг. Эффект развивается в течение 1 ч. При использовании дозированных ингаляторов назначается в таких же дозах, как беклометазон.
Формы выпуска:
-порошковые ингаляторы, в 1 дозе 100 мкг и 200 мкг (Пульмикорт Турбухалер), 200 мкг (Будесонид Изихейлер); применяются у детей старше 7 лет в суточной дозе 400-800 мкг в 2-3 приема;
-капсулы с порошком для ингаляций, в 1 дозе 100 мкг, 200 мг и 400 мкг (Респинид);
-суспензия для ингаляций (Пульмикорт, Буденит Стери-Неб), в 1 дозе 0,25 мг и
0,5 мг;
-раствор для ингаляций (Респинид), в 1 дозе 0,25 мг и 0,5 мг.
МОМЕТАЗОНА ФУРОАТ
Обладает высокой противовоспалительной активностью. Сродство и способность к связыванию с глюкокортикоидными рецепторами в 5 раз выше, чем у будесонида, и в 1,5 раза выше, чем у флутиказона. Системная биодоступность низкая (<1%), что обусловливает высокую безопасность препарата.
Улучшение функции дыхания наблюдается у некоторых пациентов уже через 24 часа после начала терапии, однако максимальный эффект обычно достигается не ранее, чем через 1-2 недели.
Эффективность и безопасность препарата у беременных, а также у детей до 12 лет не изучена.
В настоящее время ингаляционный монопрепарат мометазона в РФ не зарегистрирован. Используется только комбинированный препарат, содержащий мометазон, β2-агонист длительного действия индакатерол и М-холиноблокатор гликопиррония бромид
(см. ниже).
ЦИКЛЕСОНИД
Экстрамелкодисперсный ингаляционный ГК. Циклесонид является пролекарством, которое активируется в эндотелиальных клетках дыхательных путей с образованием
43
активного метаболита дезциклесонида, имеющего в 100 раз большее сродство к ГКрецепторам по сравнению с циклесонидом.
Обладает высокой липофильностью. Накопление циклесонида у здоровых пациентов в легких >50%. В связи с этим системная биодоступность для активного метаболита после ингаляции так же составляет >50%. Эффективность и безопасность у детей до 6 лет не изучена.
Дозировка:
ингаляционно – взрослые и дети старше 12 лет 160-640 мкг 1-2 раза в сутки в зависимости от тяжести БА, дети 6-12 лет – 80-160 мкг 1 раз/сут или 80 мкг 2 раза/сут.
Формы выпуска:
- дозированный аэрозоль (Асмалиб Эйр), в 1 дозе 40 мкг, 80 мкг и 160 мкг циклесонида.
КОМБИНИРОВАННА Я ТЕРАПИЯ
Одним из возможных путей повышения эффективности лечения больных БА, в том числе и вариантов сложной БА, является применение комбинированной терапии. В
настоящее время наиболее эффективной комбинацией признано сочетание ИГК + 2-
агонист длительного действия. Увеличение эффективности терапии достигается благодаря особенностям механизма действия каждого из препаратов, а также их синергизму.
Точные механизмы потенцирующего влияния ИГК и 2-агонистов длительного действия при их комбинированном назначении продолжают изучаться, однако многие факты, объясняющие высокую эффективность комбинированной терапии, уже являются установленными:
2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы
ИГК повышают количество и плотность 2-адренорецепторов за счет стимуляции синтеза соответствующих протеинов и тем самым способствуют усилению бронходилатации в ответ на введение 2-агониста
В результате синергизма между 2-агонистами и ИГК отмечается ингибирование продукции цитокинов (ФНО , ИЛ-8 и др.)
ИГК обладают протекторным эффектом в отношении снижения экспрессии2-адренорецепторов
2-агонисты усиливают угнетающее влияние ИГК на аллерген-индуцированную активацию мононуклеарных клеток периферической крови
Усиление апоптоза эозинофилов, вызванного ГК
Таким образом, комбинация длительно действующего 2-агониста и ИГК ведет к благоприятным изменениям фармакодинамики без влияния на фармакокинетические параметры. Поэтому для поддержания определенного уровня глюкокортикоидной активности требуется меньшая доза ИГК.
44
Доказательная медицина о комбинации «ИГК + длительно действующий 2-агонист»:
Включение ингаляционных 2-агонистов длительного действия в схему лечения больных БА позволяет достичь лучшего результата по достижению контроля, чем просто увеличение дозы ИГК в 2 раза (УДД-1)
Ингаляционные 2-агонисты длительного действия следует назначать вместо (или перед) повышением доз ИГК в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГК не позволяют достичь контроля БА (УДД-1)
Комбинация «ИГК + длительно действующий 2-агонист» улучшает балльную оценку симптомов, снижает ночные проявления БА, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает потребность в применении ингаляционных 2-агонистов короткого действия и уменьшает число обострений (УДД-1)
Применение ИГК и 2-агонистов длительного действия с помощью одного ингалятора столь же эффективно, как и раздельное введение каждого препарата (УДД-2)
Использование фиксированных комбинаций более удобно для пациентов, повышает комплаентность, дешевле, чем раздельное применение ИГК и 2-агониста длительного действия. Назначение фиксированных комбинированных целесообразно при персистирующей среднетяжелой или тяжелой БА.
ФЛУТИКАЗОН / САЛМЕТЕРОЛ
Комбинированный ингаляционный препарат, состоящий из флутиказона и салметерола,
являющегося 2-агонистом длительного действия. По эффективности превосходит флутиказон и салметерол, назначаемые по отдельности. Для обеспечения оптимальных режимов терапии выпускаются различные формы доставки и сочетания доз флутиказона и салметерола.
Фармакодинамика, фармакокинетика и НР препарата обусловлены входящими компонентами и описаны в соответствующих разделах.
Дозировка:
в зависимости от состояния по 1 ингаляции (50 мкг сальметерола и 100 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 250 мкг флутиказона; или 50 мкг сальметерола и 500 мкг флутиказона) 2 раза в сутки.
Формы выпуска:
-порошковый ингалятор со счетчиком доз (Серетид Мультидиск): одна доза содержит 100 мкг флутиказона и 50 мкг сальметерола, либо 250 мкг и 50 мкг, соответственно; ингаляция активируется вдохом;
45