6 курс / Эндокринология / Endokrinologia_-_2013

390

Мильгамма® композитум

Глава 2

Влияние на способность управлять ав/

оболочка: шеллак — 3 мг; сахаро,

томобилем или выполнять работы,

за — 92,399 мг; кальция карбонат

требующие повышенной скорости фи/

— 91,675 мг; тальк — 55,13 мг; ака,

зических и психических реакций. Ин,

ции камедь — 14,144 мг; кукуруз,

формация о предостережении относи,

ный крахмал — 10,23 мг; титана

тельно применения препарата водите,

диоксид — 14,362 мг; кремния ди,

лями транспортных средств и лицами,

оксид коллоидный — 6,138 мг; по,

работающими с потенциально опас,

видон (значение К=30) — 7,865

ными механизмами, отсутствует.

мг; макрогол 6000 — 2,023 мг; гли,

ФОРМА ВЫПУСКА. Раствор для

церол 85% — 2,865 мг; полисорбат

внутримышечного введения.

80 — 0,169 мг; воск горный глико,

По 2 мл в ампулах из коричневого

левый — 0,12 мг

светозащитного

гидролитического

ОПИСАНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ

стекла типа I, на каждую ампулу на,

клеивают этикетку и краской наносят

ФОРМЫ. Круглые, двояковыпуклые

белую точку.

драже, белого цвета.

ФАРМАКОДИНАМИКА.

Бенфо,

По 5 ампул в контурной ячейковой

упаковке из ПВХ. По 1, 2 или 5 кон,

тиамин — жирорастворимое произ,

турных ячейковых упаковок помеща,

водное тиамина (витамин В1), в орга,

ют в картонную пачку.

низме фосфорилируется до биологи,

По 5 ампул в картонном поддоне с

чески активных коферментов — тиа,

разделителями. По 1 или 5 картон,

мина дифосфата и тиамина трифос,

ных поддонов помещают в картон,

фата. Тиамина

дифосфат

является

ную пачку.

коферментом пируватдекарбоксила,

По 10 ампул в картонном поддоне с

зы, 2,оксоглютаратдегидрогеназы и

разделителями. По 1 картонному под,

транскетолазы, участвуя таким обра,

дону помещают в картонную пачку.

зом в пентозофосфатном цикле окис,

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

ления глюкозы (в переносе альдегид,

По рецепту.

ной группы).

МИЛЬГАММА® КОМПОЗИТУМ

(MILGAMMA® COMPOSITUM)

Бенфотиамин* + Пиридок,

син*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

W rwag Pharma GmbH & Co. KG

(Германия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И

СОСТАВ

Драже . . . . . . . . . . . . . .

. 1 драже

активные вещества:

бенфотиамин. . . . . . . . . .

. . . 100 мг

пиридоксина гидрохло,

рид. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . 100 мг

вспомогательные

вещества:

МКЦ — 222 мг; повидон (значение

К=30) — 8 мг; омега,3 триглицери,

ды (20%) — 5 мг; кремния диоксид

коллоидный — 7 мг; кармеллоза

натрия — 3 мг; тальк — 5 мг

Мильгамма® композитум

391

Фосфорилированная форма пиридок,

Пиридоксин (витамин В6) и его про,

сина (витамин В6) — пиридоксальфос,

изводные всасываются преимущест,

фат — является коферментом ряда

венно в верхних отделах ЖКТ в ходе

ферментов, влияющих на все этапы

пассивной диффузии. В сыворотке

неокислительного метаболизма ами,

крови

пиридоксальфосфат и

пири,

нокислот. Пиридоксальфосфат участ,

доксаль связаны с альбумином. Пе,

вует в процессе декарбоксилирования

ред

проникновением через клеточ,

аминокислот и, следовательно, в обра,

ную

мембрану

пиридоксальфосфат,

зовании физиологически активных

связанный с альбумином, гидролизу,

аминов (например адреналин, серото,

ется щелочной фосфатазой с образо,

нин, дофамин, тирамин). Участвуя в

ванием пиридоксаля.

трансаминировании аминокислот, пи,

Оба витамина выводятся преимуще,

ридоксальфосфат вовлечен в анабо,

ственно с мочой. Примерно 50% тиа,

лические и катаболические процессы

мина

выводится

в

неизмененном

(например, являясь коферментом та,

виде или в виде сульфата. Оставшую,

ких трансаминаз, как глутамат,окса,

ся часть составляют несколько мета,

лоацетат,трансаминаза, глутамат,пи,

болитов, среди которых выделяют ти,

руват,трансаминаза, α,кетоглутарат,

аминовую

кислоту,

метилтиазолук,

трансаминаза), а также в различные

сусную кислоту и пирамин. Средний

реакции распада и синтеза аминокис,

T

из крови бенфотиамина составля,

ет1/23,6 ч, T1/2 пиридоксина при приеме

лот. Витамин В6 вовлечен в 4 разных

внутрь составляет примерно 2–5 ч.

этапа метаболизма триптофана.

Биологический T1/2тиамина и пири,

ФАРМАКОКИНЕТИКА. При прие,

доксина составляет примерно 2 нед.

ме внутрь б ольшая часть бенфотиами, ПОКАЗАНИЯ. Неврологические за,

на всасывается в двенадцатиперстной

болевания при

подтвержденном де,

кишке, меньшая — в верхнем и сред,

фиците витаминов В1

и В6.

нем отделах тонкой кишки. Бенфоти,

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

амин всасывается за счет активной ре,

•

повышенная индивидуальная чув,

зорбции при

концентрациях

≤2

ствительность

к

тиамину,

бенфо,

мкмоль и за счет пассивной диффузии

тиамину, пиридоксину или другим

при концентрациях ≥2 мкмоль. Явля,

компонентам препарата;

ясь жирорастворимым производным

• декомпенсированная сердечная не,

тиамина (витамин В1), бенфотиамин

достаточность;

всасывается быстрее и более полно,

• врожденная

непереносимость

чем водорастворимый тиамина гидро,

фруктозы, синдром мальабсорбции

хлорид. В кишечнике бенфотиамин

глюкозы и галактозы или глюко,

превращается

в S,бензоилтиамин в

зо,изомальтозный дефицит;

результате

дефосфорилирования

• период

беременности и грудного

фосфатазами. S,бензоилтиамин

жи,

вскармливания;

рорастворим, обладает высокой про,

• детский возраст, в связи с отсутст,

никающей способностью и всасывает,

вием данных.

ся, в основном не превращаясь в тиа,

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕН0

мин. За счет ферментативного дебен,

зоилирования после всасывания обра,

НОСТИ

И КОРМЛЕНИИ

ГРУ0

зуется тиамин и биологически актив,

ДЬЮ. Применение препарата проти,

ные коферменты — тиамина дифос,

вопоказано в период беременности и

фат и тиамина трифосфат. Особенно

грудного вскармливания.

высокие уровни данных коферментов

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО0

наблюдаются в крови, печени, почках,

ЗЫ. Внутрь. Драже следует запивать

мышцах и головном мозге.

большим количеством жидкости.

392

Мильгамма® композитум

Глава 2

Если иное не предписано лечащим

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. В терапевти,

врачом, взрослому пациенту следует

ческих дозах пиридоксин (витамин

принимать по 1 драже в сутки.

В6) может снижать эффект леводопы.

В острых случаях после консульта,

Одновременное применение антаго,

ции врача доза может быть увеличена

нистов пиридоксина (например гид,

до 1 драже 3 раза в день. После 4 нед

ралазин, изониазид, пеницилламин,

лечения врач должен принять реше,

циклосерин), употребление алкоголя

ние о необходимости продолжения

и длительный прием эстрогенсодер,

приема препарата в повышенной дозе

жащих пероральных контрацептивов

и рассмотреть возможность сниже,

может привести к недостаточности

ния повышенной дозы витаминов В6

витамина В6 в организме.

и В1 до 1 драже в сутки. По возможно,

При приеме одновременно с фтору,

сти доза должна быть снижена до 1

рацилом

отмечается

дезактивация

драже в сутки с целью снижения рис,

тиамина (витамина В1), поскольку

ка развития нейропатии, ассоцииро,

фторурацил конкурентно подавляет

ванной с применением витамина В6.

фосфорилирование тиамина до тиа,

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Частота

мина дифосфата.

побочных эффектов распределяется в

ПЕРЕДОЗИРОВКА.

Симптомы:

следующем порядке: очень часто (более

учитывая

широкий терапевтический

10% случаев); часто (в 1–10% случаев);

диапазон, передозировка бенфотиами,

нечасто (в 0,1–1% случаев); редко (в

на при приеме внутрь является мало,

0,01–0,1% случаев); очень редко (менее

вероятной. Прием высоких доз пири,

0,01%

случаев); частота

неизвестна

доксина (витамин В6) в течение корот,

(единичные спонтанные сообщения).

когопромежуткавремени(вдозеболее

Со стороны иммунной системы: очень

1 г в сутки) может привести к кратко,

редко — реакция гиперчувствитель,

временному появлению нейротоксиче,

ских эффектов. При применении пре,

ности (кожные реакции, зуд, крапив,

ница, кожная сыпь, затрудненное ды,

парата в дозе 100 мг в сутки на протя,

хание, отек Квинке, анафилактиче,

жении более 6 мес также возможно

ский шок).

развитие нейропатий. Передозировка,

какправило,проявляетсяввидеразви,

Со стороны нервной системы: еди,

тия сенсорной полинейропатии, кото,

ничные спонтанные сообщения — пе,

рая может сопровождаться атаксией.

риферическая сенсорная нейропатия

Прием препарата в крайне высоких до,

при длительном применении препа,

зах может приводить к конвульсиям.

рата (более 6 мес); в отдельных случа,

На новорожденных и младенцев пре,

ях — головная боль.

парат может оказать сильное седатив,

Со стороны ЖКТ: очень редко — тош,

ное действие, вызвать гипотонию и на,

нота.

рушения дыхания (диспноэ, апноэ).

Со стороны кожи и подкожно/жиро/

Лечение: при приеме пиридоксина в

вой клетчатки: единичные спонтан,

дозе, превышающей 150 мг/кг, реко,

ные сообщения — угревая сыпь, по,

мендуется вызвать рвоту и принять

вышенное потоотделение.

активированный уголь. Провокация

Со стороны ССС: единичные спон,

рвоты наиболее эффективна в тече,

танные сообщения — тахикардия.

ние первых 30 мин после приема пре,

Если любые из указанных побочных

парата. Может потребоваться приня,

эффектов усугубились

или появи,

тие экстренных мер.

лись любые другие побочные эффек,

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. При приме,

ты, не указанные в инструкции, необ,

нении препарата в дозе 100 мг в сутки

ходимо сообщить об этом врачу.

на протяжении более 6 мес возможно

Мильгамма® крем для...

393

развитие сенсорной периферической

вень в коже, ослабляет зуд и смягчает

нейропатии.

роговой слой. Таким образом, поддер,

Влияние на

способность

управлять

живаетсяспособностькожикприемуи

автомобилем или выполнять работы,

аккумулированию влаги. В целях сни,

требующие

повышенной

скорости

жения риска раздражения кожи и воз,

физических и психических реакций.

никновения аллергии крем для ухода

Нет никаких предостережений отно,

за ногами Мильгамма® содержит толь,

сительно применения препарата во,

ко мочевину и мазевую основу, благо,

дителями транспортных

средств и

творно воздействующую на кожу.

лицами, работающими с потенциаль,

Крем для ухода за ногами Мильгам,

но опасными механизмами.

ма® увлажняет кожу, смягчает рого,

ФОРМА ВЫПУСКА. Драже. По 15

вый слой, делает его эластичным,

драже в контурной ячейковой упаков,

уменьшает сухость, успокаивает

ке (блистере) из ПВХ пленки и алю,

кожу (снимает зуд), подходит для та,

миниевой фольги. По 2 или 4 блистера

ких областей, как локти, колени и

помещают в картонную пачку.

ступни. Применение крема стимули,

рует клеточное обновление кожи и

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

восстанавливает ее структуру.

Без рецепта.

При формировании состава крема не

МИЛЬГАММА

®

КРЕМ ДЛЯ

использовались ароматизаторы и

красители, а также консерванты.

УХОДА ЗА НОГАМИ

РЕКОМЕНДУЕТСЯ

W rwag Pharma GmbH & Co. KG

• для ежедневного ухода за

сухой,

шероховатой и склонной к образо,

(Германия)

ванию трещин кожей ступней ног;

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И

• для ухода за кожей ног при диабете,

СОСТАВ

нейродермите и ихтиозе.

Крем для ухода за ногами . . . 1 туба

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО0

активные и вспомогательные ве/

ЗЫ. Наружно. Небольшое количество

щества: мочевина — 10%; мазевая

основа

не содержит ароматических доба,

вок и отдушек, а также консер,

вантов

ДЕЙСТВИЕ

НА ОРГАНИЗМ.

Увлажняющее.

СВОЙСТВА

КОМПОНЕНТОВ.

Крем для ухода за ногами Мильгамма®

содержит влагоудерживающее средст,

во мочевину в высокой концентрации.

Мочевина является естественным вла,

гоудерживающим компонентом кожи

и содержится в здоровом роговом слое

в объеме примерно 1%. Зачастую при

сухой коже содержание мочевины в

кожных покровах понижено. В дерма,

тологии мочевина является испытан,

ным, естественным влагоудерживаю,

щим фактором, который

связывает

влагу и тем самым повышает ее уро,

394

Мимпара

Глава 2

крема для ухода за ногами Мильгам,

карнаубский — 0,018 мг; опадрай

ма® массирующими движениями на,

II зеленый (лактозы моногид,

носят на кожу. Наиболее эффективно

рат — 40%, гипромеллоза 15сР —

использовать крем после ванны, рабо,

28%, титана диоксид — 19,38%,

ты с водой и перед сном.

триацетин — 8%, индигокармин

ФОРМА ВЫПУСКА. По 45 мл в ту,

алюминиевый лак — 2,78%, желе,

бах; по 1 тубе помещают в картонную

за оксид желтый — 1,84%) — 7,2

пачку.

мг; опадрай прозрачный (гипро,

МИМПАРА (MIMPARA)

меллоза 6сР — 90,9%, макрогол

400 — 9,1%) — 2,7 мг

Цинакалцет* . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617

Таблетки, покрытые пле0

Amgen (США)

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

цинакалцета гидрохло,

рид. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66,12 мг

(в пересчете на цинакалцет —

60 мг)

вспомогательные вещества: крах,

мал кукурузный прежелатинизи,

рованный — 24,04 мг; МКЦ —

243,64 мг; повидон — 7,36 мг;

кросповидон — 15,24 мг; магния

стеарат — 1,8 мг; кремния диок,

сид коллоидный — 1,8 мг; воск

карнаубский — 0,036 мг; опадрай

II зеленый (лактозы моногид,

рат — 40%, гипромеллоза 15сР —

28%, титана диоксид — 19,38%,

триацетин — 8%, индигокармин

алюминиевый лак — 2,78%, желе,

за оксид желтый — 1,84%) — 14,4

мг; опадрай прозрачный (гипро,

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И

меллоза 6сР — 90,9%, макрогол

400 — 9,1%) — 5,4 мг

СОСТАВ

Таблетки, покрытые пле0

Таблетки, покрытые пле0

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.

активное вещество:

активное вещество:

цинакалцета гидрохло,

цинакалцета гидрохло,

рид. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99,18 мг

рид. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33,06 мг

(в пересчете на цинакалцет —

(в пересчете на цинакалцет —

90 мг)

30 мг)

вспомогательные вещества: крах,

вспомогательные вещества: крах,

мал кукурузный прежелатинизи,

мал кукурузный прежелатинизи,

рованный — 36,06 мг; МКЦ —

рованный — 12,02 мг; МКЦ —

365,46 мг; повидон — 11,04 мг;

121,82 мг; повидон — 3,68 мг;

кросповидон — 22,86 мг; магния

кросповидон — 7,62 мг; магния

стеарат — 2,7 мг; кремния диок,

стеарат — 0,9 мг; кремния диок,

сид коллоидный — 2,7 мг; воск

сид коллоидный — 0,9 мг; воск

карнаубский — 0,054 мг; опадрай

Мимпара

395

II

зеленый

(лактозы моногид,

ротке остается на постоянном уровне

рат — 40%, гипромеллоза 15сР —

в течение всего интервала между при,

28%, титана диоксид — 19,38%,

емами препарата.

триацетин — 8%, индигокармин

Вторичный гиперпаратиреоз

алюминиевый лак — 2,78%, желе,

Три клинических исследования про,

за оксид желтый — 1,84%) — 21,6

должительностью 6 мес (двойные сле,

мг; опадрай прозрачный (гипро,

пые, плацебо,контролируемые) вклю,

меллоза 6сР — 90,9%, макрогол

чали пациентов с терминальной ста,

400 — 9,1%) — 8,1 мг

дией почечной недостаточности, нахо,

ОПИСАНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННОЙ

дящихся на диализе, с неконтролируе,

ФОРМЫ. Овальные таблетки покры,

мой формой вторичного гиперпарати,

тые пленочной оболочкой светло,зе,

реоза (1136 пациентов). Средние на,

леного цвета с маркировкой «AMG»

чальные

показатели

концентрации

интактного паратиреоидного гормона

на одной стороне и «30», «60» или

(иПТГ) в трех клинических исследо,

«90» на другой стороне.

ваниях составляли 733 и 683 пг/мл

ФАРМАКОДИНАМИКА. Кальций,

(77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цина,

чувствительные рецепторы, находя,

калцета и плацебо

соответственно,

щиеся на поверхности главных клеток

66% пациентов принимали витамин D

паращитовидной

железы,

являются

перед включением в исследование, и

основными

регуляторами

секреции

>90% принимали препараты, связыва,

паратиреоидного гормона (ПТГ). Ци,

накалцет обладает кальцимиметиче,

ющие фосфаты. У пациентов, прини,

ским

действием,

непосредственно

мающих цинакалцет, отмечалось зна,

снижающим концентрацию ПТГ, по,

чительное

снижение

концентрации

вышая чувствительность данного ре,

иПТГ, кальция и фосфора в сыворот,

цептора к

внеклеточному

кальцию.

ке, кальций,фосфорного произведе,

Снижение концентрации ПТГ сопро,

ния (Ca×P) по сравнению с пациента,

вождается снижением содержания ка,

ми в группе плацебо, которые получа,

льция в сыворотке крови.

ли стандартную терапию. Снижение

концентрации иПТГ и Ca×P поддер,

Снижение концентрации ПТГ корре,

лирует с концентрацией цинакалцета.

живалось на протяжении 12 мес тера,

Вскоре после введения цинакалцета

пии. Цинакалцет снижал концентра,

концентрация ПТГ начинает понижа,

ции иПТГ, кальция и фосфора и Ca×P,

ться; при этом максимальное сниже,

независимо от начальных концентра,

ние происходит примерно через 2–6 ч

ций иПТГ или Ca×P, режима диализа

после введения дозы, что соответству,

(перитонеальный диализ по сравне,

ет максимальной концентрации цина,

нию с гемодиализом), продолжитель,

калцета (C

). После этого концентра,

ности диализа, и от того, применялся

max

или нет витамин D.

ция цинакалцета начинает снижаться,

а концентрация ПТГ увеличивается в

Снижение концентрации ПТГ ассо,

течение 12 ч после введения дозы, и

циировалось с незначимым снижени,

затем супрессия ПТГ остается при,

ем концентраций маркеров костного

мерно на одном и том же уровне до

метаболизма (специфической кост,

конца суточного интервала при режи,

ной щелочной фосфатазы,

N,тело,

ме дозирования 1 раз в день. Концент,

пептидов, обновления костной ткани

рация ПТГ в клинических исследова,

и костного фиброза). При проведе,

ниях препарата Мимпара измерялась

нии ретроспективного анализа пула

в конце интервала дозирования.

данных, собранных по итогам 6 и

После достижения состояния равно,

12,месячных клинических исследо,

весия концентрация кальция в сыво,

ваний, с

помощью

метода

Капла,

396

Мимпара

Глава 2

на,Мейера, показатели костных пере,

(3,5–3,1 ммоль/л), в то время как у па,

ломов и паратиреоидэктомий были

циентов с первичным ГПТ концентра,

ниже в группе цинакалцета по срав,

ция кальция в сыворотке крови снизи,

нению с контрольной группой.

лась с 12,7 до 10,4 мг/дл (3,2 до 2,6

Предварительные исследования в от,

ммоль/л). У 18 пациентов из 29 (62%)

ношении пациентов, страдающих хро,

с карциномой паращитовидной желе,

нической болезнью почек (ХБП) и

зы и 15 из 17 пациентов (88%) с пер,

вторичным гиперпаратиреозом, не на,

вичным

ГПТ

достигнуто

снижение

ходящихся на диализе, указывают на

концентрации кальция в сыворотке на

то, что цинакалцет снижал концентра,

≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).

ции ПТГ аналогичным образом, как у

пациентов с диагнозом терминальной

ФАРМАКОКИНЕТИКА. После пе,

стадии

почечной

недостаточности

рорального приема препарата Мимпа,

(ТСПН) и вторичным гиперпаратире,

ра, максимальная концентрация (Сmax)

озом, находящихся на диализе. Одна,

цинакалцета в плазме крови достигает,

ко, для пациентов с почечной недоста,

ся примерно через 2–6 ч. Абсолютная

точноcтью в пре,диализной стадии не

биодоступность цинакалцета при прие,

были

установлены

эффективность,

ме натощак, установленная на основа,

безопасность, оптимальные дозиров,

нии сравнения результатов различных

ки и целевые значения терапии. Дан,

исследований,

составляла

примерно

ные исследования показали, что у па,

20–25%. Прием препарата

Мимпара

циентов с ХБП, не находящихся на

вместе с пищей увеличивал биодоступ,

диализе и получающих цинакалцет,

ность

цинакалцета примерно

на

существует больший риск развития

50–80%. Подобное повышение концен,

гипокальциемии по сравнению с диа,

трации цинакалцета в плазме крови на,

лизными пациентами с терминальной

блюдалось независимо от содержания

стадией почечной

недостаточности,

жира в пище. Снижение концентрации

получающими цинакалцет, что может

цинакалцета происходит в два этапа;

быть обусловлено более низкой нача,

первоначальный период

полувыведе,

льной концентрацией кальция и/или

ния составляет примерно 6 ч, окончате,

остаточной функцией почек.

льный период полувыведения состав,

Карцинома паращитовидных желез и

ляет от 30 до 40 ч. Равновесное состоя,

первичный гиперпаратиреоз (ГПТ)

ние достигается в течение 7 дней с ми,

В ходе основного исследования, 46

нимальной

кумуляцией. Увеличение

пациентов (29 пациентов с диагнозом

площади

под

кривой

«концентра,

карцинома паращитовидных желез, и

ция,время» (AUC) и Cmax

цинакалцета

17 с первичным ГПТ (у которых пара,

происходит практически

линейно

в

тиреоидэктомия не дала результатов

диапазоне дозирования 30–180 мг 1 раз

или противопоказана) получали ци,

в день. При дозировках свыше 200 мг

накалцет до 3 лет (в среднем 328 дней

наблюдается насыщение абсорбции, ве,

для пациентов с карциномой паращи,

роятно, вследствие плохой растворимо,

тодидной железы и 347 дней для па,

сти. Фармакокинетические параметры

циентов с первичным ГПТ).

цинакалцета не изменяются со време,

Цинакалцет применялся в дозах от 30

нем. Отмечается высокий объем рас,

мг 2 раза в сутки до 90 мг 4 раза в сутки.

пределения (приблизительно 1000 л),

Основной целью терапии было сниже,

что указывает на обширное распределе,

ние концентрации кальция в сыворот,

ние. Цинакалцет примерно на 97% свя,

ке крови на ≥1 мг/дл (≥0,25 ммоль/л).

зывается с белками плазмы и распреде,

У пациентов с карциномой паращито,

ляется на минимальном уровне в эрит,

видных желез средняя концентрация

роцитах. Цинакалцет метаболизирует,

кальция снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл

ся микросомальными ферментами пе,

Мимпара

397

чени, преимущественно

CYP3A4 и

гируется соответственно на 33 и 70%.

CYP1A2 (роль CYP1A2 не была под,

Печеночная

недостаточность

не

тверждена клиническими

методами).

влияет на степень связывания цина,

Основные циркулирующие метаболи,

калцета с белками. Поскольку подбор

ты неактивны. Согласно данным иссле,

доз проводится на основании пара,

дований in vitro, цинакалцет является

метров эффективности и безопасно,

мощным ингибитором CYP2D6, одна,

сти, для пациентов с печеночной не,

ко, при концентрациях, достигавшихся

достаточностью, не требуется прово,

вклиническихусловиях,цинакалцетне

дить

дополнительной

коррекции

подавляет активности других фермен,

дозы (см. разделы «Способ примене,

тов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8,

ния и дозы», «Особые указания»).

CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также

Пол: клиренс

цинакалцета может

не

является

индуктором

CYP1A2,

быть ниже у женщин, чем у мужчин.

CYP2C19 и CYP3A4. После введения

Поскольку подбор доз

проводится

здоровым добровольцам 75 мг меченой

индивидуально, не требуется прово,

радиоизотопным методом дозы, цина,

дить

дополнительную

коррекцию

калцет подвергался быстрому и значи,

дозы в зависимости от пола пациента.

тельному окислительному метаболиз,

Дети: фармакокинетика цинакалцета

му с последующей конъюгацией. Выве,

была изучена у 12 детей (6–17 лет) с

дение радиоактивности происходило в

ХБП, находящихся на диализе, после

основном в результате выведения мета,

однократного перорального приема 15

болитов через почки. Примерно 80%

мг. Средние значения AUC и Cmax (23,5

вводимой дозы обнаруживалось в моче

(диапазон от 7,22 до 77,2) нг·ч/мл и

и 15% в фекалиях.

7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл,

Пожилые: в фармакокинетике цина,

соответственно) находились в преде,

калцета не отмечено клинически зна,

лах приблизительно 30% средних зна,

чимых различий, связанных с возрас,

чений AUC и Cmax, наблюдавшихся в

том больных.

одном

исследовании у

здоровых

Почечная недостаточность: фарма,

взрослых после однократного перора,

кокинетический профиль цинакалце,

льного приема 30 мг препарата (33,6

та

при почечной недостаточности

(диапазон от 4,75 до 66,9) нг·час/мл и

легкой, средней и тяжелой степеней,

5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл,

и при гемодиализе или перитонеаль,

соответственно). Ввиду

ограничен,

ном диализе, сопоставим с фармако,

ных данных у детей, не исключается

кинетическим профилем препарата у

потенциально более выраженная экс,

здоровых добровольцев.

позиция определенной дозы цинакал,

Печеночная недостаточность: пече,

цета у детей младшего возраста, с ме,

ночная недостаточность легкой сте,

ньшей массой тела, по сравнению с де,

пени не оказывает заметного влияния

тьми старшего возраста, имеющими

на

фармакокинетику цинакалцета.

б ольшую массу тела. Фармакокинети,

По сравнению с группой с нормаль,

каповторныхдозудетейнеизучалась.

ной функцией печени, средние пока,

Курение: клиренс цинакалцета выше

затели AUC цинакалцета были при,

у курильщиков, чем у некурящих. По

мерно в 2 раза выше в группе с уме,

всей видимости, это обусловлено ин,

ренными нарушениями функции пе,

дукцией метаболизма, проходящего

чени, и примерно в 4 раза выше при

при участии CYP1A2. Если пациент

печеночной

недостаточности тяже,

прекращает или начинает курить во

лой степени. Средний период полу,

время терапии, концентрация цина,

выведения цинакалцета у пациентов

калцета в плазме может измениться и

с умеренной и тяжелой степенями пе,

может

потребоваться

коррекция

ченочной недостаточности,

пролон,

дозы.

398

Мимпара

Глава 2

Доклинические исследования безопас/

накалцетаприбеременностиотсутству,

ности

ют. Какпоказалидоклиническиеиссле,

В ходе доклинических исследований

дования на кроликах, цинакалцет про,

не было выявлено ни генотоксическо,

никает через плацентарный барьер. В

го, ни канцерогенного потенциала ци,

экспериментах на животных не было

накалцета. Безопасный диапазон, по

выявлено прямого отрицательного воз,

данным токсикологических исследо,

действия на ход беременности, родов

ваний, является достаточно узким, по,

или постнатальное развитие. Не было

скольку в экспериментах на живот,

также выявлено ни эмбриотоксическо,

ных ограничивающим дозу фактором

го, ни тератогенного действия в ходе эк,

была гипокальциемия. Развитие ката,

спериментов

на беременных самках

ракты и помутнение хрусталика на,

крыс и кроликов, за исключением сни,

блюдались при проведении токсико,

жения массы тела зародышей у крыс

логических и канцерогенных исследо,

при использовании токсических доз у

ваний на грызунах с многократным

беременных самок. При беременности

введением доз. Однако такие явления

препарат Мимпара следует применять

не наблюдались в экспериментах на

только в тех случаях, если потенциаль,

собаках или обезьянах, или в ходе

ная

польза оправдывает потенциаль,

клинических исследований, где про,

ный риск для плода.

водился мониторинг в отношении об,

До настоящего времени не изучена

разования катаракты. Известно, что у

возможность выведения цинакалцета

грызунов катаракта может возникать

в грудное молоко. Цинакалцет выво,

как следствие гипокальциемии.

дится в грудное молоко кормящих

ПОКАЗАНИЯ

крыс, при этом отмечается высокое

• вторичный гиперпаратиреоз у па,

соотношение концентраций в молоке

циентов с терминальной стадией

к концентрациям в плазме. После

почечной недостаточности, находя,

тщательной

оценки соотношения

щихся на диализе. Мимпара может

риск/польза, следует принять реше,

также назначаться в составе комби,

ние о прекращении кормления гру,

нированной терапии, включающей

дью или приема препарата Мимпара.

препараты, связывающие фосфаты

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДО0

и/или витамин D;

ЗЫ. Внутрь, во время еды или вскоре

• гиперкальциемия у пациентов (с це,

лью снижения выраженности), вы,

после приема пищи, поскольку в ходе

исследований было показано, что био,

званнаяследующимизаболеваниями:

, карцинома паращитовидных желез;

доступность цинакалцета увеличива,

ется при приеме препарата с пищей

, первичный гиперпаратиреоз, если,

(см.

раздел

«Фармакокинетика»).

несмотря на сывороточные концент,

Таблетки нужно принимать целиком,

рации кальция, паратиреоидэктомия

не разжевывая и не деля их.

клинически неприемлема или проти,

Печеночная недостаточность

вопоказана.

У пациентов с печеночной недоста,

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

точностью не требуется

коррекции

• повышенная чувствительность к ак,

начальной дозы. Препарат Мимпара

тивному компоненту

или любым

следует назначать с осторожностью

другим компонентам препарата;

пациентам с печеночной недостаточ,

• детскийвозрастдо18лет(эффектив,

ностью средней и тяжелой степеней.

ность и безопасность не изучены).

Необходимо

тщательное

клиниче,

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ

БЕРЕМЕН0

ское наблюдение пациента в период

НОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ.

подбора дозы (титрования) и при

Клинические данные о применении ци,

продолжении терапии (см. разделы

Мимпара

399

«Особые

указания» и «Фармакоки,

Взрослые и пожилые (>65 лет): реко,

нетика»).

мендуемая начальная доза препарата

Вторичный гиперпаратиреоз

Мимпара для

взрослых

составляет

Взрослые и пожилые (>65 лет): реко,

30 мг, кратность приема — 2 раза в

мендуемая начальная доза препарата

сутки. Титрование

дозы Мимпара

Мимпара для взрослых составляет 30

следует проводить с шагом в 2–4 нед

следующим образом увеличивая дозу

мг 1 раз в день. Титрование дозы Мим,

пара следует проводить каждые 2–4

препарата: 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2

раза в сутки; 90 мг 2 раза в сутки и

нед до максимальной дозы 180 мг (1

90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере не,

раз в сутки), при которой у пациентов

обходимости для снижения концент,

на диализе достигается целевая кон,

рации кальция в сыворотке крови до

центрация ПTГ в диапазоне 150–300

верхнего предела нормального диапа,

пг/мл (15,9–31,8 пмол/л), определяе,

зона или ниже. Максимальная доза,

маяпоконцентрациииПТГ. Определе,

применявшаяся в ходе клинических

ние концентраций ПТГ должно прово,

исследований, составляла 90 мг при

диться не раньше, чем через 12 ч после

кратности приема 4 раза в сутки.

приема препарата Мимпара. При оцен,

Концентрация кальция в сыворотке

ке концентрации ПТГ следует придер,

крови должны определяться через 1

живаться современных рекомендаций.

нед после начала терапии или шага

Определение концентрации ПТГ сле,

коррекции дозы препарата Мимпара.

дует проводить через 1–4 нед после

При достижении целевой концентра,

начала терапии или коррекции дозы

ции ПТГ и переходе на поддерживаю,

препарата Мимпара. При приеме под,

щую дозу, концентрации кальция в

держивающей дозы мониторинг кон,

сыворотке крови должны оценивать,

центрации ПТГ должен проводиться

ся каждые 2–3 мес. По завершению

примерно 1 раз в 1–3 мес. Для опреде,

периода титрования до максималь,

ления концентрации ПТГ можно ис,

ной дозы, следует проводить перио,

пользовать содержание иПТГ или

дический мониторинг концентрации

биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия

кальция в сыворотке крови.

препаратом Мимпара не меняет соот,

Если клинически значимое снижение

ношения между иПТГ и биПТГ.

концентрации кальция в сыворотке

Во время титрования дозы необходи,

крови не достигается на поддержива,

мо часто проводить мониторинг кон,

ющей дозе, следует решить вопрос о

центрации кальция в сыворотке кро,

прекращении

терапии

препаратом

ви, в т.ч. через 1 нед после начала тера,

Мимпара (см. раздел «Фармакодина,

пии или коррекции дозы препарата

мика»).

Мимпара. При достижении целевой

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Вторич/

концентрации ПТГ и переходе на под,

ный гиперпаратиреоз

держивающую дозу, концентрации

В ходе контролируемых клинических

кальция в сыворотке крови должен

исследований

были получены

дан,

оцениваться примерно раз в месяц.

ные у 656 пациентов, принимавших

Если концентрация кальция в сыво,

препарат Мимпара, и 470 пациентов,

ротке крови падает ниже нормального

которые принимали плацебо длите,

диапазона, необходимо предпринять

льностью до 6 мес. Наиболее часто

соответствующие меры, включая кор,

встречающимися

нежелательными

рекцию сопутствующей терапии (см.

реакциями были тошнота и рвота, ко,

раздел «Особые указания»).

торые отмечались соответственно у

Карцинома паращитовидных желез и

31% больных в группе Мимпара и

первичный гиперпаратиреоз

19% пациентов в группе плацебо, а