5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ФЛУОКСЕТИН (Fluoxetine)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Прозак и Прозак Уикли (Eli Lilly) или генериче-

ское.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы: 10 мг — 2,60 долл., 20 мг — 2,67

долл., 40 мг — 5,06 долл.; раствор 20 мг/5 мл — 118 долл. за флакон 120 мл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: антидепрессант клас-

са селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). К этому классу относятся также препараты Паксил, Золофт, Целекса и Лексапро.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Большое депрессивное расстройство: 10–40 мг/сут, обычно препа-

рат принимают 1 раз в сутки утром. Лечебный эффект развивается через 2–6 недель. Для ослабленных больных может быть достаточно 5– 10 мг/сут. Прозак Уикли: 90 мг один раз в неделю.

Обсессивно-компульсивное расстройство: 20–80 мг/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 60–80%.

Т1/2: 7–9 дней для норфлуоксетина (активный метаболит)

Выведение: метаболизируется в печени до норфлуоксетина; флуоксетин выводитсясмочой.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

Коррекция дозы при циррозе: увеличивается период полувыведения

— снизить дозу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. В первые 2–6 недель приема препарата токсичное действие может не проявляться. Расстройства ЖКТ (анорексия, потеря веса, тошнота) — 20%; тревога, возбуждение, бессонница, сексуальные дисфункции — 20%; менее распространенные эффекты — головная боль, тремор, сонливость, сухость во рту, потливость, диарея, острая дистония, акатизия (непреодолимое стремление к перемене положения тела, постоянному движению).

ПРИМЕЧАНИЕ: в описаниях отдельных случаев высказывались предположения о наличии связи с суицидальными мыслями, однако при повторном анализе данных не было выявлено значимых различий по сравнению с лечением другими антидепрессантами или плацебо (J Clin Psychopharmacol 1991; 11:166). Тем не менее, FDA потребовала от производителей СИОЗС включить в аннотации к препаратам предупреждение о том, что при приеме этих препаратов повышается риск суицида.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы МАО (моноаминоксидазы): лечение флуоксетином следует начинать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО, а ингибитор МАО следует назначать не ранее чем через 5 не-

дель после отмены флуоксетина (из-за риска развития серотонинергического синдрома).

Препарат ингибирует цитохром Р450, поэтому может повышать уровни трициклических антидепрессантов (дезипрамина, нортриптилина и т. п.), фенитоина, дигоксина, кумадина, терфенадина (желудочковые аритмии; не назначать одновременно), саквинавира, астемизола (не назначать одновременно), теофиллина, тиоридазина, мезоридазина (противопоказано), галоперидола, карбамазепина.

Ритонавир: сообщалось о случаях развития серотонинергического синдрома (AIDS; 15:1281).

Линезолид: не назначать одновременно. Может повысить риск развития серотонинергического синдрома. Прием флуоксетина или другого СИОЗС прекращают за 14 дней до начала приема линезолида (Clin Infect Dis 2006; 42:1578), хотя, по мнению некоторых специалистов, интервал между приемами этих препаратов может быть меньше вследствие более короткого периода вымывания СИОЗС (Clin Infect Dis 2006; 43:180).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЛУРАЗЕПАМ (Flurazepam) — см. Бензодиазепины (стр. 188)

ФОСАМПРЕНАВИР (Fosamprenavir, FPV)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Лексива (GlaxoSmithKline) в Европе; Телзир (Glaxo)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы (пролекарство ампренавира)

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: таблетки 700 мг

Режимы дозирования. Ранее не получавшие АРТ пациенты: FPV (без усиления ритонавиром) — 1400 мг 2 раза в сутки; FPV/r — 1400/200 мг 1 раз в сутки или 700/100 мг 2 раза в сутки. Пациентам, ранее получавшим АРТ, следует принимать FPV/r, 700/100 мг 2 раза в сутки.

СОЦ: 694,34 долл. в месяц (1400 мг 2 раза в сутки)

ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ: значимое влияние пищи на всасывание препарата отсутствует.

ЭФАВИРЕНЗ: в комбинации с эфавирензом применять FPV/r. При режиме приема препаратов 1 раз в сутки увеличить суточную дозу ритонавира до 300 мг.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. 5–8 баллов по шкале Чайлда-Пью: FPV без усиления ритонавиром, 700 мг 2 раза в сутки; >8 баллов: не назначать FPV.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре, не превышающей

25°C или 77°F.

КРУПНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. KLEAN (Lancet 2006; 368:476) — крупное сравнительное клиническое исследование FPV/r (2 раза в сутки) и LPV/r (2 раза в сутки) с участием пациентов, ранее не получавших АРТ. Через 48 недель терапии в обеих группах были получены практически одинаковые значения всех важных конечных точек исследования: снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл (66% и 65% соответственно), прироста количества лимфоцитов CD4, частоты прекращения терапии из-за побочных эффектов (12% и 10% соответственно), изменения уровней липидов в крови на фоне терапии, частоты возникновения лекарственной устойчивости к принимаемым препаратам. (Примечание: в этом исследовании применялся LPV/r в желатиновых капсулах; сейчас существует новая форма выпуска LPV/r, которая значительно лучше переносится пациентами.)

Результаты клинических исследований SOLO и NEAT показали, что фосампренавир был эквивалентен (не уступал по эффективности) нелфинавиру как в режиме приема 1400 мг 2 раза в сутки (без усиления ритонави-

ром) (NEAT; J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:22), так и с усилением ритонавиром (FPV/r) один раз в сутки (SOLO; AIDS 2004; 18:1529). Тем не менее, при долговременном наблюдении за подгруппой из 211 человек, получавших FPV/r 1 раз в сутки, было обнаружено, что у 139 (66%) пациентов через 120 недель от начала лечения вирусная нагрузка сохранялась на уровне ниже 50 копий/мл (Clin Ther 2006; 28:745).

Таблица 5.25. Клинические исследования эффективности фосампренавира у пациентов, ранее не получавших АРВ препараты

†Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

‡Для FPV/r не были выполнены критерии, позволяющие сделать вывод о том, что FPV/r не уступает по эффектив-

ности LPV/r.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

дит к увеличению частоты возникновения и интенсивности побочных эффектов со стороны ЖКТ, за исключением отдельных случаев.

Гепатотоксичность. У 6–8% пациентов активность АЛТ повышалась до значений, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Нарушения липидного баланса. Ранние исследования не выявили существенного влияния фосампренавира на уровни липидов в плазме крови, однако, согласно результатам клинического исследования KLEAN, влияние FPV/r на уровни липидов сопоставимо с влиянием LPV/r. По-видимому, фосампренавир per se не оказывает значимого влияния на концентрации липидов в крови, однако у 5–8% пациентов, получавших фосампренавир, усиленный ритонавиром, уровень триглицеридов повышался до значений, превышающих 750 мг/дл.

Липодистрофия наблюдалась на фоне приема фосампренавира.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Препараты, одновременное применение которых с фосампрена-

виром противопоказано: астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, ловастатин, мидазолам, пимозид, терфенадин, триазолам, рифампицин, симвастатин, препараты зверобоя, флекаинид, пропафенон, флутиказон.

Препараты, которые одновременно с фосампренавиром следует назначать с осторожностью: фенобарбитал, фенитоин и карбама-

зепин могут снижать уровень ампренавира, кроме того, ампренавир изменяет концентрации противосудорожных средств — необходимо следить за уровнями противосудорожных препаратов в плазме крови

(терапевтический мониторинг). Этинилэстрадиол и норэтиндрон

снижают уровни ампренавира; необходимо применять другие методы контрацепции. При одновременном применении метадона и ампренавира наблюдается снижение концентраций обоих препаратов (уровень метадона снижается на 35%). Следует рассмотреть возможность назначения другого антиретровирусного препарата; при одновременном применении необходимо проявлять настороженность в отношении признаков синдрома отмены. Бепридил и алпразолам следует назначать с осторожностью.

Другие лекарственные взаимодействия. Рифампицин уменьшает

AUC ампренавира на 82%; эти препараты не следует применять одновременно. Рифабутин уменьшает AUC ампренавира на 15%, а FPV увеличивает AUC рифабутина на 193%; назначить стандартные дозы FPV, а дозу рифабутина снизить до 150 мг 1 раз в сутки или до 300 мг 2–3 раза в неделю. Кларитромицин увеличивает AUC ампренавира на 18%; назначать стандартные дозы обоих препаратов. Кетоконазол повышает AUC ампренавира на 32%, а FPV увеличивает AUC кетоконазола на 44%; назначать стандартные дозы обоих препаратов. FPV увеличивает AUC силденафила в 2–11 раз; не принимать более 25 мг силденафила за 48 часов. AUC варденафила также может увеличиваться — не принимать больше 2,5 мг в сутки (2,5 мг за 72 часа при приеме FPV/r).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ФОСКАРНЕТ (Foscarnet)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Фоскавир (Astra Zeneca)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы: 6000 мг (250 мл) — 73 долл., 12 000 мг (500 мл) — 143,25 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-488-3247

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

Таблица 5.27. Рекомендации по режимам дозирования фоскарнета

*Продолжительность жизни и длительность периодов ремиссии могут быть значительно увеличены при назначении поддерживающей дозы 120 мг/сут вместо 90 мг/сут (J Infect Dis 1993; 168:444).

Таблица 5.28. Коррекция дозы фоскарнета при почечной недостаточности

Гемодиализ: 60 мг/кг после диализа (уровень фосфоноформной кислоты в сыворотке крови должен быть в пределах 500–800 мкмоль/л).

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Препарат активен в отношении вирусов герпеса, включая ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2, вируса Эпштейна-Барр (волосатая лейкоплакия полости рта), вируса varicella-zoster, герпесвируса человека 6-го типа, и герпесвируса человека 8-го типа (вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши), большинства резистентных к ганцикловиру штаммов ЦМВ, а также большинства резистентных к ацикловиру штаммов ВПГ и штаммов вируса varicella-zoster. Препарат также проявляет активность в отношении ВИЧ in vitro и in vivo и применялся в качестве препарата «спасения» (Antivir Ther 2006; 11:561). Частота фенотипической резистентности, определяемой in vitro, среди штаммов ЦМВ, выделенных от больных через 6–12 месяцев терапии фоскарнетом, составила 20–30% (J Infect Dis 1998; 177:770). У ВИЧ-инфицированных с ЦМВ ретинитом выявлено снижение вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий РНК ВИЧ/мл на фоне приема фоскарнета (J Infect Dis 1995; 172:225). Клинический опыт применения фоскарнета связан в основном с лечением ЦМВ ретинита; в этом случае клиническая эффективность препарата сравнима с эффективностью ганцикловира (N Engl J Med 1992; 326:213; Ophthalmology 1994; 101:1250). В двух исследованиях, проведенных до начала применения ВААРТ, фоскарнет в большей степени увеличивал продолжительность жизни больных, чем ганцикловир (N Engl J Med

1992; 326:213; Am J Med 1993; 94:175), однако у него было больше побоч-

ных реакций, ограничивающих применение препарата. Препарат обладает хорошей активностью in vitro против герпесвируса человека 8-го типа, однако были получены совершенно разные результаты при попытках лечения фоскарнетом саркомы Капоши. Если саркома Капоши является истинной злокачественной опухолью, то сомнительно, что такое лечение может принести пользу после завершения процесса злокачественного перерождения (Science 1998; 282:1837).

СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ. В/в инфузия неразбавленного раствора препарата (концентрация препарата ≤24 мг/мл) через центральный венозный катетер или разбавленного 5% раствором глюкозы или физиологическим раствором (концентрация препарата <12 мг/мл) через периферическую вену под тщательным медицинским контролем. Никакой другой препарат не должен вводиться одновременно через тот же катетер. Доза для индукционной терапии 90 мг/кг (с 12-часовым интервалом) вводится в

течение ≥1 часа при помощи инфузионной помпы при обеспечении достаточной гидратации. Доза для поддерживающей терапии (90–120 мг/кг) вводится в течение ≥2 часов при помощи инфузионной помпы при обеспечении достаточной гидратации. Многие специалисты для начального курса поддерживающей терапии назначают препарат в дозе 90 мг/кг/сут, а для поддерживающей терапии после повторного индукционного курса по поводу рецидива — 120 мг/кг/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 5–8% при приеме внутрь, обычно плохо переносится.

Т1/2: 3 часа.

Уровни в СМЖ: 15–70% от уровня в плазме крови.

Выведение: только почками.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Дозозависимое нарушение функции почек: у 37% больных, полу-

чавших лечение по поводу ЦМВ ретинита, наблюдается повышение сывороточного креатинина до ≥2 мг/дл, чаще всего на второй неделе индукционной терапии и, как правило, обратимое при восстановлении функции почек в течение недели после отмены препарата. При проведении индукционной терапии необходимо определять уровень креатинина 2–3 раза в неделю, а на фоне поддерживающей терапии — каждые 1–2 недели. При изменении клиренса креатинина необходимо корректировать дозу. При клиренсе креатинина <0,4 мл/мин/кг фоскарнет следует отменить.

Изменения электролитного баланса включают гипокальциемию

(15%), гипофосфатемию (8%), гипомагниемию (15%), а также гипокалиемию (16%). Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о симптомах гипокальциемии: парестезий вокруг рта, парестезий конечностей и нарушений чувствительности. Необходимо определять уровни кальция, магния, калия, фосфата и креатинина в сыворотке крови, как правило, не менее двух раз в неделю на фоне индукционной терапии и не менее 1 раза в неделю на фоне поддерживающей терапии. Если парестезии возникают на фоне нормального электролитного баланса, следует определить уровень ионизированного кальция до и после инфузии.

Судороги: (10%), обусловлены нарушением функции почек и гипокальциемией.

Язвы полового члена.

Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, сыпь, лихорадка, гепатит, угнетение функции костного мозга.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременное применение пентамидина в/в может привести к тяжелой гипокальциемии. Не рекомендуется назначать одновременно с потенциально нефротоксическими препаратами, в том числе амфотерицином В, аминогликозидами и пентамидином. Имипенем может повышать риск возникновения судорожных припадков.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Корректно организованные исследования на животных или клинические исследования не проводились. Рекомендуется для лечения ЦМВ инфекций, угрожающих жизни или угрожающих потерей функции пораженных органов.

ФОСКАВИР (Foscavir) — см. Фоскарнет (стр. 263)

ФУНГИЗОН (Fungizone) — см. Амфотерицин В (стр. 171)

ГАНЦИКЛОВИР И ВАЛГАНЦИКЛОВИР (Ganciclovir, Valganciclovir)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ (ФОРМЫ ДЛЯ В/В ВВЕДЕНИЯ И ПРИЕМА ВНУТРЬ)

Ганцикловир: Цитовен, форма для в/в введения (Roche); Витрасерт, внутриглазной имплантат (Bausch & Lomb) или генерическое

Валганцикловир: Валцит, форма для приема внутрь (Roche)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Ганцикловир: флакон с р-ром для в/в введения, содержащий 500 мг препарата — 56,52 долл. Валганцикловир: таблетка 450 мг — 38,13 долл. Имплантат ганцикловира: стоимость одного имплантата — 5400 долл. или 10 800 долл. в год.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМАМ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 414. Ганцик-

ловир, 5 мг/кг, в/в каждые 12 часов в течение 2 недель (индукционная терапия), затем 5 мг/кг в/в каждые 24 часа (поддерживающая терапия); валганцикловир, 900 мг внутрь каждые 12 часов в течение 3 недель (индукционная терапия), затем 900 мг каждые 24 часа (поддерживающая терапия).

Предпочтительно назначать валганцикловир, принимаемый внутрь, поскольку он обеспечивает уровни ганцикловира в крови, сравнимые с уровнями, достигаемыми при введении ганцикловира в/в в рекомендуемых дозах (N Engl J Med 2002; 346:1119). Лекарственная форма ганцикловира для приема внутрь в дальнейшем использоваться не должна, а ганцикловир в/в рекомендуется назначать только тяжелобольным пациентам и пациентам, не способным принимать препараты через рот.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282-7780

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический пуриновый нуклеозидный аналог гуанина

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ: препарат активен в отношении вирусов герпеса, включая ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2, вируса Эпштейна-Барр, вируса varicella-zoster, герпесвируса человека 6-го типа и герпесвируса человека 8-го типа (вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши). Примерно у 10% больных, получавших ганцикловир ≥3 месяцев для лечения ЦМВ инфекции, формируются резистентные штаммы, чувстви-

тельные к фоскарнету (J Infect Dis 1991; 163:716; J Infect Dis 1991; 163:1348). У больных, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром в/в по поводу ЦМВ ретинита, частота формирования вирусной резистентности к ганцикловиру по прошествии 9 месяцев терапии составляет 26% (J Infect Dis 1998; 177:770). Ганцикловир активен in vitro против герпесвируса человека 8-го типа, однако были получены совершенно разные результаты при попытках лечения ганцикловиром саркомы Капоши. Если СК представляет собой истинную злокачественную опухоль, то представляется целесообразным проводить профилактику ВГЧ-8- серопозитивным больным до начала процесса злокачественного переро-

ждения (Science 1998; 282:1837).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции