Tom_2

92Ревматическиеисистемныезаболеваниясоединительнойткани

и помутнением роговицы.

2.Поражение слюнных желез — паротит со снижением секреции слюны, сухость во рту (ксеростомия). Околоушные, поднижнечелюстные железы увеличиваются, слюны мало, она густая, развивается хейлит, глоссит, кариес зубов, стоматит.

3.Поражение других экзокринных желез со снижением функции, что проявляется сухостью кожи, влагалища, пищевода, носа, глотки, трахеитами, бронхитами, дисфагией, ринитами, гастри том с секреторной недостаточностью, вплоть до ахилии, хрони ческим панкреатитом со снижением внешнесекреторной функ ции.

4.Полиартралгии или развитие полиартрита по типу РА.

5.Системные проявления: лихорадка, лимфаденопатия, васкулиты, миозиты, увеличение печени, селезенки, поражение почек, синдром Рейно.

Клиника болезни Шегрена зависит от варианта течения. При хроническом течении превалируют признаки поражения экзокринных желез, при подостром — дополнительно в процесс вовлекаются почки, легкие, развиваются некротизирующий васкулит, поражение нервной системы (периферическая полинейропатия, невриты, цереброваскулиты), реже развивается гепатоспленомегалия.

На коже голеней, стоп, бедер, живота, туловища могут быть высыпания по типу геморрагического васкулита, в основе которого лежит повышение содержания в крови и отложение в стенках капилляров у- или криоглобулинов Сыпь сопровождается зудом и болезненным жжением. Геморрагический васкулит, обусловленный преимущественно криоглобулинами, сопровождается появлением пузырьков и пустул с геморрагическим содержимым, имеется четкая связь высыпаний с переохлаждением.

Может вовлекаться в патологический процесс щитовидная железа (гипертрофическая форма аутоиммунного тиреоидита с последующим развитием гипотиреоза).

Классификация

(Институт ревматологии РАМН)

I. Течение ■ подострое;

•хроническое.

II. Стадииразвития

Vначальная;

■выраженная;

• поздняя.

III.Степень активности

• минимальная (I);

Полисерозит (плеврит, перикардит, периспленит, перигепатит) сухой, выпотной Синдром Рейно, продуктивный, продуктивнодеструктивныйваскулит, рецидивирующий

гипергаммаглобулинемическая, криоглобулинемическая исмешанная пурпура

Легкие Интерстициальная пневмония, альвеолярный легочный

кишечныйтрактсекреторнойнедостаточности, панкреатит

Невриты тройничного и лицевого нервов, Нервнаясистема полинейропатия, полиневрит, миелополи-

радикулоневрит, цереброваскулит

Хроническая форма болезни Шегрена наблюдается у 40% больных более пожилого возраста, она преимущественно железистая; подострая форма встречается у 60-70% больных более моло-

94 Ревматическиеисистемныезаболеваниясоединительнойткани

дого возраста, характеризуется не только железистыми, но и внежелезистыми проявлениями.

Высокая степень активности — характеризуется выраженной клиникой паротита, стоматита, кератоконъюнктивита, неэрозивного артрита, системными поражениями, генерализованной лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, выраженными лабораторными признаками воспаления.

Умеренная активность — наряду с уменьшением воспалительных проявлений болезни наблюдается тенденция к деструктивным изменениям в слюнных, слезных железах, менее выражены признаки иммунологической и воспалительной активности.

Минимальная активность — преобладают функциональные, дистрофические, склеротические изменения слезных, слюнных желез с развитием тяжелых явлений сухого кератоконъюнктивита, ксеростомии, атрофического гастрита. Лабораторные признаки воспаления выражены слабо.

Диагностические критерии

Диагностические критерии болезни Шегрена представлены в табл. 16 и 17.

Табл. 16. ДиагностическиекритерииболезниШегрена

(Janin, I995, ГиаИ, 1995)

I. Офтальмологическиесимптомы(положительныйответхотябынаодиниэ следующихвопросов)

1.Имеется ли у вас ощущение сухости глаз на протяжении более чем Э месяцев?

2.Имеетсялиувасощущениепескавглазах?

3.Используетеливыискусственныеслезыболеечемзразавдень? II. Стоматологические симптомы

1.Имеется ли у вас ощущение сухости во рту на протяжении более чем з месяцев?

2.Припухалилиувасслюнныежелезы?

3.Частоиливамприходитсязапиватьсухуюпищу?

III. Результатыобследований, позволяющиеподтвердитьвовлечениеглазв патологическийпроцесс (положительный результат какминимум на один из следующихдвухтестов)

1.Тест Ширмера" (< 5 мм за5 мин)

2, Окраска бенгальской розовой** (счет > 4 всоответствии с системой счета

Btjstervetd)

IV. Гистология

Более четырех очагов скопления по 50 мононуклеарныхклеток наплощади 4 мм3 вбиоптатахмалыхслюнныхжелез, чтосоответствует«focus score» > 1

V. Положительный результат как минимум одного из трех следующих исследований

1.Сцинтиграфия

2.Сиалография

3.Нестимулированная сиаломвтрия{< 1.5 млза15 мин)

VI. Аутоантитвла (присутствие а сыворотке как минимум одного из следующихаутоантитвл)

1.Антитела к SS-A/Ro или SS-R/L-антигенам

2.Антинуклеарныеантитела

3.Ревматоидныйфактор

Примечания:

*Тест Ширмера проездится с нолоской обычной фильтровальной бумаги шириной 5-6 мм. Ее коней закладывается за нижнее веко. Результат (увлажнение полоски) оценивается через

5 мин.

**Окраска 1% раствором бенгальской розовой — роговично-конъюнктивалькая окраска, выявляющая степень дистрофических изменений роговицы и конъюнктивы.

Диагноз считается достоверным при наличии хотя бы одного положительного ответа по каждому иэ пунктов. Из перечисленных методов обследования наиболее информативными являются сиалография с йодистыми контрастными веществами и биопсия малых слюнных желез.

Критерии исключения болезни Шегрена: предшествующие лимфома, СПИД, саркоидоз, реакция трансплантата против хозяина.

Табл. 17. ДиагностическиекритерииболезниШегрена(предложенына I Международномсеминарепоизучениюпервичногосиндрома Шегрена, 1986)

I.Сухойкератоконъюнктивит

•снижениеслюновыделениясиспользованиемтестаШирмера(«10 мм/5 мин)

•окрашиваниеэпителияконъюнктивыироговицыбенгальскимрозовыми флюоросцеином

II.Паренхиматозныйпаротит

•обнаружениеполостей>1 ммприсналографии

•снижениесекрециислюныпослестимуляцииаскорбиновойкислотой(менее

2.5 мл/5 мин)

•очагово-диф^узная, диффузнаялимфоплазмоклеточнаяинфильтрацияв биоптатахслюнныхжелез

III.Лабораторныепризнакисистемногоаутоиммунногозаболевания

•положительныйревматоидныйфакторвлатекс-тесте{титри:80)

•положительныйантинуклеарныйфакторсиспользованиемвкачестве субстрата клеточной линииНер-2 (титр>1:100)

•обнаружение Ro/La-антиядерныхантител

Диагноз определенной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии первых двух критериев (I, И) и исключении СКВ, РА, ССД, аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

Диагноз вероятной болезни Шегрена может бьпъ поставлен при наличии третьего критерия и следующих признаков:

■неравномерность заполнения паренхимы в виде облачков и отсутствие контрастирования протоков V, VI порядка при сиалографии;

•снижение слезовыделения от 20-10 мм/5 мин по тесту Ширме ра после стимуляции 10% раствором аммиака;

•окрашивание I степени эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоросцеином;

•незначительное увеличениеоколоушных слюнныхжелез.

96 Ревматические и системные заболевания соединительной ткани

Если у больных с вероятным диагнозом болезни Шегрена в течение срока более 1 года не появятся одновременно первые два критерия (I и II), то скорее всего, речь идет о вторичном синдроме, чаще в сочетании с СКВ или РА.

Вполиклинических условиях В. И. Васильев, М. В. Симонова

иТ. Н. Сафонова (1997) рекомендуют учитывать комплекс следующих клинико-лабораторных проявлений:

1.Артралгии, реже — неэрозивный артрит мелких суставов кистей.

2.Рецидивирующий паротит или постепенное увеличение слюнных желез.

3.Сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки и быстрое развитие преимущественно пришеечного кариеса.

4.Рецидивирующий хронический конъюнктивит.

5.Синдром Рейио.

6.Стойкое увеличение СОЭ (свыше 30 мм/ч).

7.Гипергаммаглобулинемия(20%).

8.Ревматоидный фактор (титры более 1:80).

Наличие 4 и более симптомов позволяет в 80-90% случаев заподозрить и в дальнейшем подтвердить с помощью специальных методов диагноз болезни илисиндрома Шегрена.

Лабораторные данные

1.OAK: умеренная анемия, лейкопения, повышение СОЭ.

2.БАК: гипергаммаглобулинемия, повышение уровня общего белка, серомукоида, фибрина, сиаловых кислот.

3.ИИ: повышение в крови уровня IgM и IgG, появление РФ в средних и высоких титрах, антител к ДНК, изредка — волчаночных клеток, антител к выводным протокам экзокринных желез, коллагену, гладким мышцам, щитовидной железе и т. д., снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение В-лим- фоцитов, появление антител к SS-A/Ro и SS-B/La.

Программа обследования

1.ОА крови, мочи.

2.БАК: общий белок, белковые фракции, сиаловые кислоты, фибрин, серомукоид, СРП.

3.ИИ: иммуноглобулины и их классы, РФ, LE-клетки, антитела к ДНК, к SS-A/Ro и SS-B/La, В- и Т-лимфоциты,

субпопуляции Т-лимфоцитов.

4.Сиалография.

5.Биопсия малых слюнных желез.

РЕВМАТИЧЕСКАЯ ПОЛИМИАЛГИЯ

Ревматическая полимиалгия — воспалительное заболевание о порно-двигательного аппарата, развивающиеся в возрасте не моложе 50 лет, характеризующиеся сильными болями в мышцах шеи, плечевого и тазового пояса, ограничением движений, значительным повышением лабораторных показателей воспаления и наступлением ремиссии при лечении небольшими дозами глюкокортикоидов.

Чаще болеют женщины. Нередко полимиалгия ревматическая сочетается с гигантоклеточным (темпоральным) артериитом (болезньюХортона).

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез неизвестны. Несомненна роль иммунологических нарушений, обсуждаются значение аллергии к перьям и помету птиц, возможность инфекционной природы заболевания. Высказывается точка зрения, что ревматическая полимиалгия — вариант гранулематозного гигантоклеточного артериита. Анатомический субстрат болезни неизвестен, так как при морфологическом исследовании мышц нет существенных отклонений от нормы.

В синовиальной оболочке суставов обнаруживаются явления синовита. В периартикулярных тканях также обнаруживаются признаки неспецифического воспаления. В связи с вышеуказанным предлагается рассматривать ревматическую полимиалгию как идиопатическое заболевание опорно-двигательного аппарата, симптомы которого обусловлены воспалительным процессом синовии плечевых, тазобедренных суставов и периартикулярных тканей.

Диагностические критерии

ДиагностическиекритериипоHamrin (1972)

1.Возраст 50 лет истарше.

2.Наличие болей в мышцах по крайней мере двух из трех областей — шеи, плечевого и тазового пояса со следующими особенностями: локализация в области шеи, плечевых суставов, средних отделов плеч, ягодиц, бедер; в дистальных отделах ко нечностей (ниже локтевых и коленных суставов) болей не бывает; режущий, тянущий, дергающий характер боли без па рестезии; уменьшение миалгии утром; ощущение скованности после любого периода длительной неподвижности и снижение мышечной силы; отсутствие болезненности мышц при паль пации и других объективных признаков поражения мышц (включая и исследование биоптатов); боли не купируются нестероидными противовоспалительными средствами, но

98 Ревматические и системные заболевания соединительно писаны 4

снимаются небольшими дозами преднизолона (10 мг).

3.Двусторонняя локализация боли.

4.Преобладание указанной локализации болей в течение актив ной фазы болезни.

5.СОЭ более 35 мм/ч.

6.Продолжительность болезни не менее 2 мес, чаще до I нескольких лет.

7.Ограничение движений в шейном отделе позвоночника, плечевых, тазобедренных суставах (больным трудно одеваться, J причесываться), изменение походки (шаг становится мелким), затруднено приседание на корточки, вставание со стула.

8.Общая слабость, повышенная утомляемость, анорексия, j снижение массы, лихорадка. Эти показатели отражают активность болезни, в сочетании с миалгиями, увеличенной СОЭформируют«псевдоопухолевыйсимптомокомплекс*.

Первые 5 критериев считаются обязательными, остальные — \ дополнительными.

Возможно сочетание с темпоральным артериитом Хортона, в ' этом случае появляются головные боли, болезненность, отечность, покраснение в области виска, отсутствие пульса на височной артерии.

Н. В. Бунчук (1997) считает, что среди диагностических критериев должен быть и такой, как отсутствие признаков ревматоидного артрита. Окончательное решение в пользу диагноза ревмати- | ческой полимиалгии принимается только после получения положительного эффекта от преднизолона, назначаемого внутрь в дозе 15 мг в день на срок не менее 2-3 недель. При отсутствии по окончании этого срока клинико-лабораторной ремиссии можно считать, что диагноз ревматической полимиалгии маловероятен.

Следует отметить, что заболевание обычно начинается остро, полная картина болезни развивается через 2-3 недели.

У 25% больных ревматической полимиалгией развивается асимметричный артрит с поражением лучезапястных, коленных, ключично-акромиальных суставов. Выраженность артрита обычно невелика.

Лабораторные данные

1.OAK: значительное увеличение СОЭ (до 60 мм/ч и более), признаки умеренной нормохромной или гипохромной анемии.

2.БАК: повышение уровня аг- и у-глобулинов, сиаловых кислот, фибрина, серомукоида.

3.Исследование крови на РФ и LE-клетки — результат отрица тельный.

4.Биопсия мышц, рентгенография суставов патологии не выяв ляют.

Программа обследования

1.ОА крови и мочи.

2.БАК: общий белок, белковые фракции, сиаловые кислоты, серомукоид, фибрин, СРП, креатин, креатинфосфокиназа, аминотрансферазы, мочевая кислота.

3.Анализ крови на LE-клетки и РФ.

4.Рентгенография суставов.

5.Электромиография и биопсия мышц.

6.ФГДС, колоноскопия или рентгенологическое исследование желудочнокишечного тракта для исключения.опухоли.

7.Стернальная пункция и рентгенография плоских костей (для исключения миеломной болезни).

РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ПОЛИХОНДРИТ

Рецидивирующий полихондрит— рецидивирующее заболевание соединительной ткани, характеризующееся деструктивно-воспали- тельным поражением хрящей любой, локализации, преимущественно ушных раковин, носа, трахеи, суставов. Заболевание редкое, встречается у мужчин и женщин, преимущественно в возрасте

40-60 лет.

ш

Этиология и патогенез

Этиология неизвестна.

Предполагаются следующиепатогенетические факторы:

•дисбаланс в системе протеолиз-анталротеолитическая актив ность с преобладанием протеолиза, что приводит к деструкции хряща;

■развитие аутоиммунных реакций и появление аутоантител к компонентам поврежденного хряща (к коллагену IX и XI типов, протеогликанам, эластину);

•повреждение хряща кислороднымиметаболитами, образующи мися при активации моноцитов, макрофагов, сегментоядерных лейкоцитов.

Поражаются хрящи ушных раковин, носа, трахеи, бронхов, периферических суставов, межпозвонковых дисков, внутренней эластической оболочки аорты (она, как и хрящевая ткань, содержит большое количество кислых мукополисахаридов). Рецидивирующее поражение хряща приводит к его деструкции.

Клиническая картина

1.Острое начало сопровождается повышением температуры тела, слабостью, болями в мышцах.

2.Поражение ушных раковин — острое болезненное припухание,

100 Ревматические и системные заболевания соединительно ткани

покраснение, увеличение ушных раковин, как правило двустороннее, затем ушные раковины теряют эластичность и отвисают.

3.Отек и смыкание стенок наружного слухового прохода, что приводит к нарушению слуха. Поражение внутреннего уха приводит к вестибулярным нарушениям.

4.Поражение хрящей носа — отек, болезненность, покраснение преимущественно спинки носа, в дальнейшем развитие деформации по типу «седловидного» носа.

5.Поражение хрящей гортани, трахеи, бронхов, что приводит к :| появлению кашля, охриплости голоса, свистящему дыханию, одышке. Сужение трахеи может быть выраженным и привести

клетальному исходу вследствие асфиксии. Рентгенологическое компьютернотомографическое исследование может выявить стриктуры бронхов и трахеи.

6.Глазные симптомы — параорбитальный отек, паралич глазных мышц, конъюнктивит, кератит, эписклерит, увеит. Поражение сосудов сетчатки, зрительного нерва может привести к слепоте.

7.Поражение аорты, сопровождающееся ее расширением в восходящем отделе и формированием относительной недоста точности клапана аорты.

8.Поражение хряща суставов и клиника неэроэивного олигоили полиартрита без деформации суставов.

Диагностические критерии

(L. P. MccAdam, 1976)

1.Двустороннее поражение хрящей слухового аппарата.

2.Неэрозивный серонегативный полиартрит.

3.Хондрит носовой перегородки.

4.Воспаление глаза (конъюнктивит, кератит, склерит, эписклерит, увеит).

5.Хондрит респираторного тракта: хрящей гортани и (или) трахеи.

6.Кохлеарная и (или) вестибулярная дисфункция.

Достоверныйдиагнозрецидивирующего полихондритаставится при наличии не менее 3 критериев.

Лабораторные данные

1.OAK: анемия, возрастание СОЭ.

2.БАК: повышение уровня aj- и у-глобулинов, серомукоида, сиаловых кислот, фибрина.,

3.Возможно выявление РФ в крови.

Программа обследования

1.ОА крови, мочи.

2.БАК: общий белок, белковые фракции, серомукоид, сиаловые кислоты, фибрин.

3.Осмотр окулиста, оториноларинголога.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и появление антител к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, нервной ткани.

Антифосфолипидный синдром впервые был детально описан при СКВ Hughes и соавт. в 1986 г.

Существует несколько классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и иммуногенности. Наиболее распространены в организме «нейтральные» фосфолипиды — фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилхолин (ФХ). «Отрицательно заряженные» (анионные) фосфолипиды — фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ) и кардиолипин (дифсч;фатидилглицерол) локализуются на внутренней поверхности биомембран и эксРенируются в процессе клеточной активации.

Антитела к фосфолипидам (АФЛ) — это гетерогенная популяция антител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже — нейтральными фосфолипидами. К антифосфолипидным антителам относятся следующие разновидности антител:

•волчаночный антикоагулянт — популяция антифосфолипидных антител класса IgG или IgM, способных in vitro подавлять фосфолипиднозависимые коагуляционные реакции путем взаимодействия с фосфолипидным компонентом протромбиназы активаторного комплекса. Волчаночный антикоагулянт был обнаружен вначале в сыворотке крови больных СКВ, а в 1963 году было показано, что при СКВ продукция волчаночного ан тикоагулянта ассоциируется, в отличие от результатов in vitro, не с кровоточивостью, а с парадоксальным увеличением часто ты тромбозов;

•антитела к кардиолипину — иммунологически гетерогенная популяция антител, реагирующих с иммобилизованным отри цательно заряженным фосфолипидом — кардиолипином, яв ляющимся основным антигеном реакции Вассермана; антитела к кардиолипину могут относится к различным изотипам имму ноглобулинов IgG, IgM, IgA;

102Ревматические и системные заболевания соединительно ткачи

•антитела, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатиднлхолина, определяемые с помощью реакции агглю тинации (ложноположительная реакция Вассермана);

•р2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антифосфолипидные ангитела (рэ-ГШ-кофакторзависимые АФЛ) — подавляющие естественную антикоагулянтную активность р2-ГШ. При антифосфолипидном синдроме взаимодействие АФЛ с фосфолипидами зависит от кофактора Р2~гликопротеина-1. Он имеет молекулярную массу 50,000,000 Да и активно связывается с фосфолипидами, ДНК, компонентами мембран тромбоцитов и митохондрий, гепарином. fa-mi является важным естествен ным антикоагулянтом, он подавляет внутреннюю активацию антикоагуляционного каскада и агрегацию тромбоцитов. По давление Р2-ГП1-кофакторзависимых антител сопровождается развитием тромбозов.

Частота обнаружения АФЛ в сыворотке крови здоровых людей

колеблется от 1 до 12% и может увеличиваться у лиц пожилого возраста.

В сыворотке здоровых людей уровень антител к фосфолипидам (АФЛ) низкий, при этом биологические мембраны защищены от воздействия последних.

При заболеваниях, связанных с активацией В-лимфоцитов, резко увеличивается концентрация АФЛ. Наиболее часто и в высоком титре АФЛ обнаруживаются в сыворотке крови больных СКВ (до 70% случаев), реже — при других ревматических заболеваниях, включая РА, ССД, синдром Шегрена. Избыточное образование АФЛ выявлено также у больных со злокачественными новообразованиями, лимфопролиферативными синдромами, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, на фоне острых и хронических вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций (инфекционный мононуклеоз, СПИД и др.), при ряде заболеваний ЦНС, некоторых формах акушерской патологии, на фоне приема некоторых широко распространенных лекарственных препаратов (оральных контрацептивов, психотропных средств и др.). Как правило, гиперпродукция АФЛ приводит к развитию АФС.

Антифосфолипидный синдром чаще встречается у женщин, чем умужчин.

Этиология и патогенез

АФС может быть первичным, не связанным с какой либо предшествующей патологией, но наиболее часто развивается при названных выше заболеваниях, сопровождающихся продукцией антифосфолипидных антител. Существует генетическая предрасположенность к гиперпродукции АФЛ, которая связана с носительством антигенов HLA DR7, DQB|, DR4, а также нулевого аллеляСФ

ботическими и антитромботическими процессами и развитию тромбозов.

Антифосфолипидные антитела оказывают следующие патогенетические влияния:

•эндотелиальная клетка: снижение синтеза простациклина — простагландина, обладающего антиагрегационным и вазодилатирующим эффектом; нарушение функциональной активности тромбомодулина■—" белка, содержащегося наповерхностиэн дотелия, прямо тормозящего прокоагулянтную активность тромбина и ускоряющего активацию протеина С тромбином; снижение активности гепаран-сульфата; индуцирование обра зования фактора активации тромбоцитов; нарушение фибринолитической активности; снижение высвобождения тканевого активатора плазминогена; увеличение высвобождения ингиби тора активатора плазминогена 1; увеличение синтеза фактора Виллебранда, необходимого для нормальной агрегации тром боцитов и обладающего способностью удлинять период полу выведения фактора МП;

•тромбоциты: антифосфолипидныеантителавзаимодействуютс тромбоцитами, вызывают увеличение продукции тромбоксана Аг, концентрации цитозольного кальция, что ведет к увеличе нию агрегации тромбощнов; кроме того, антифосфолипидные антитела связываются с мембраной активированных тромбоци тов, что вызывает более быстрое разрушение их фагоцитирую щими мононуклеарами, в результате чего развивается тромбоцитопения;

•гуморальныекомпонентыкоагуляции: снижениеактивации бел ка С и уровня свободного белка S — в норме активированный протеин С в присутствии своего кофактора белка S избира тельно разрушает факторы Va и Villa, что способствует угнете нию свертывания крови; ослабление активности гепарина и гепаринопосредованного образования комплекса антитром бин Ш-гепарин; снижение синтеза и функциональной актив ности плацентарного антикоагулянта; нарушение функцио нальной активности естественного антикоагулянта fo-mi.

Клиническая картина

Венозный н артериальный тромбоз

Наиболее характерен рецидивирующий венозный тромбоз. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, нередко в почечных и печеночных венах, приводя к разви-

104 Ревматические и системные заболевания соединительно ткани

тию нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари. Часто наблюдаются эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легочную артерию, капилляриты, что приводит к развитию легочной гипертензии и легочным геморрагиям. Описаны тромбозы подключичной вены, вены сетчатки. Возможно развитие синдрома верхней или нижней полой вены при тромбозе соответствующей локализации. Тромбоз центральной вены надпочечников с последующим развитием геморрагии и их некроза приводит к развитию хронической надпочечниковой недостаточности.

Артериальный тромбоз клинически проявляется ишемией и гангреной нижних конечностей, синдромом дуги аорты, асептическим некрозом головки бедра. Тромбозы обусловлены взаимодействием антифосфолипидных антител с эндотелиальными клетками и снижением антитромботической активности эндотелия, подавлением продукции простациклина и повышением агрегации тромбоцитов, снижением активности циркулирующих антикоагулянтных факторов (антитромбина III, белка С и S, (Ь-ГТП и др.).

Поражение ЦНС

Тромбоз артерий головного мозга приводит к транзиторныы ишемическим атакам, рецидивирующим инсультам, которые могут проявиться не только парезами и параличами, но и судорожным синдромом, прогрессирующим слабоумием, психическими нарушениями. Возможны и другие неврологические нарушения: мигренсподобные головные боли, хорея, поперечный миелит. Не исключено, что синдром Снедцона (сочетание сетчатого ливедо, рецидивирующего тромбоза церебральных артерий и артериальной гипертензии) также является проявлением АФС.

Поражениесердца

Кардиальная патология может иметь серьезное прогностическое значение и следующие клинические проявления:

•тромбоз коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда;

•острыйили хронический тромбоз мелких интрамуральных вет^ вей коронарных артерий, что приводит к нарушению сократи тельной способности миокарда;

■поражение клапанов сердца (недостаточность митрального клапана или сужение левого атриовентрикулярного отверстия, реже — недостаточность аортального или трикуспидального клапанов), У некоторых больных возможно развитие тромбогических наслоений на клапанах (вегетации), что трудно дифференцировать от инфекционного эндокардита;

•возможно формирование внутрипредсердных тромбов, что на поминает клинические проявления миксомы сердца;

•часто развивается артериальная гипертензия лабильная или стабильная, которая обусловлена тромбозом почечных сосудов,

инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты, интрагломерулярным тромбозом почек, развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий.

Поражениеночек

При АФС нередко наблюдается тромбоз почечной артерии, инфаркт почки, а также внутриклубочковый микротромбоз («почечная тромботическая микроангиопатия») с последующим развитием гломерулосклероза иХПН.

Поражениепечени

Возможен тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари), поражение артерий с развитием инфаркта печени, развитие узловойрегенераторной гиперплазии.

Поражениелегких

Возможны тромбоэмболии легочной артерии и реже — тромботическая легочная гипертензия, обусловленная местным тромбозомлегочных сосудов.

Поражениекожи

Кожными проявлениями АФС являются сетчатое ливедо (сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях, особенно хорошо выявляемая при охлаждении); поверхностная сыпь в виде точечных геморрагии, напоминающих

(симптом «занозы»).

Акушерская патология

Является наиболее характерным проявлением АФС. Возможны следующие виды акушерской патологии: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты (риск выкидышей увеличивается с увеличением концентрации антикардиолипина класса IgG), внутриутробная гибель плода, поздний токсикоз беременности, преэклампсия, эклампсия, хорея, задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды. Основными механизмами акушерской патологии являются: тромбоз сосудов плаценты, развитие инфаркта и недостаточности плаценты, угнетение синтеза простациклина, дефицит которого обусловливает гипертонус матки и выкидыш.

Лабораторные данные

1.OAK: увеличение СОЭ, тромбоцитопения умеренная (количество тромбоцитов составляет 70-120 ■ 109/л) и не требует специального лечения; возможен лейкоцитоз, иногда развивается гемолитическая анемия.

106Ревматическиеисистемныезаболеваниясоединительноткани

2.БАК: гипергаммаглобулинемия; при развитии ХПН — увеличениесодержаниякреатинина, мочевины; припоражении■% печени — гипербилирубинемия, повышение содержания аминотрансфераз, щелочной фосфатазы. Наблюдается удлинение фосфолипидзависимых коагуляционных реакций, увеличение активированного частичного тромбопластинового и, тромбинового времени.

3.ИИ крови:

•определяются антитела к кардиолипину, причем наибольшее' диагностическое значение имеют антитела класса IgG, особе»-J

но, если они выявляются в высокой концентрации^ (Е. Л Насонов, 1992);

•обнаруживаетсяволчаночныйантикоагулянт, кнедостаткамего-,1 определения относится невозможность выявления у больных, i получающих гепарин, возможность ложноположительных и' ложноотрицательныхрезультатов.

•ложноположительная реакция Вассермана;

•положительная реакция Кумбса (выявляет антитела к цитам) при развитии гемолитической анемии;

•часто обнаруживается антинуклеарный фактор иреже к ДНК; ревматоидный фактор, криоглобулины;

•увеличиваются количество и активность Т-лимфся хелперов и В-лимфоцитов.

Классификация

Выделяют следующие основные формы и варианты течет АФС (цит. по 3. С. Аликберовой и Е. Л. Насонову, 1997):

1.Первичный АФС, при котором клинические проявления CI отсутствуют.

2.АФС у больных с достоверным диагнозом СКВ (вторичны^ АФС).

3.АФС убольных с волчаночноподобными проявлениями.

4.«Катастрофический» АФС(острая диссеминированная коагуя<К| патия и вазопатия), характеризующийся острым мультиоргаН-Г ным тромбозом и имитирующий синдром ДВС или коуремический синдром.

5.АФС без АФЛ, т.е. АФС, при котором отсутствую*! серологические маркеры — антитела к кардиолипину волчаночный антикоагулянт (АФЛ-негативный подтип АФС).

Диагностические критерии

Диагностические критерии АФС (Alarcon-Segovia и. соавт.*1: 1992) изложенывтабл. 18.

Табл. 18. ДиагностическиекритерииАФС(Alarcon-Segovia et ai, 1992) __________________________________________________

1 Рецидивирующие спонтанные аборты

2.Венозные тромбозы

3.Артериальные тромбозы

4.Язвы голени

5.Сетчатое ливедо

6.Гемолитическая анемия

7.Тромбоцитопения

8Высокий уровень в крови антифосфолипидных антител IgG или IgM (> 5 стандартных отклонений от нормы)

Диагноз определенного антифосфолипидного синдрома ставится при наличии двух или более клинических проявлений в сочетании с высоким титром АФЛ; вероятный антифосфолипидный синдром подразумевается при наличии двух клинических признаков и умеренного титра АФЛ или при наличии одного клинического проявления и высокого титра АФЛ (обычно определяют антитела к кардиолипину).

Примечания:

1.Необходимо не менее, чем двукратное исследование антифосфолипидных антител.

2.Для АФС характерно стойкое увеличение титров АФЛ, на фоне различных инфекционно-воспалительных процессов возможно еще большее повышение уровня АФЛ.

3.У некоторых больных с несомненными классическими про явлениями АФС могут не определяться антитела к кардиолипину, но выявляется волчаночный антикоагулянт.

Диагностические критерии вторичного АФС у больных СКВ

(Alarcon-Segovia и соавт., 19Й)' изложены в табл. 19-

Табл. 19. Диагностическиекритериивторичногоантифосфо-

108 Ревматические и системные заболевания соединительной ткани

СИСТЕМНЫЕВАСКУЛИТЫ

Системные васкулиты (СВ) — группа заболеваний, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов с воспалением и некрозом сосудистой стенки, что приводит к ишемическим изменениям органов и тканей.

Классификация

В основу современной классификации СВ положено их разделение по калибру пораженных сосудов, а также подразделение на первичные и вторичные.

1.Первичные васкулиты (нозологически самостоятельные системные васкулиты)

A. Поражающие крупные артерии

I.Гигантоклеточный артериит (болезнь Хортона) и ревматическая полимиалгия

II.Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу)

III.Изолированный ангиит ЦНС

B.Поражающие средние артерии

I.Классический узелковый периартериит

II.Болезнь Кавасаки (слизисто-кожно-железистый синдром)

C.Поражающие мелкие исредние артерии

I.Гранулематоз Вегенера

П. Аллергический (эозинофильный) гранулематоэный ангиит (синдром Чарга-Стросса)

III.Микроскопический полиартериит

D.Поражающий мелкие сосуды

I.Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха) И. Эссенциальный криоглобулинемический васкулит III. Кожный лейкоцитокластический васкулит

2.Вторичныеваскулиты

A. При инфекциях

I. Бактериальной (инфекционный эндокардит, сепсис)

II. Вирусной (хронический активный гепатит)

III.При риккетсиозах

B.Припаразитарных заболеваниях

C.При лекарственной (сывороточной) болезни

D.При злокачественных опухолях (волосатоклеточном лейкозе, лимфомах, солидных опухолях)

E.При диффузных болезнях соединительной ткани и РА

F.При профессиональных болезнях (бериллиоз, силикоз, интоксикация мышьяком)

Под первичным васкулитом подразумевают генерализованное поражение сосудов иммунного генеза как самостоятельное заболевание.

Вторичные васкулиты развиваются как реакция на инфекцию, инвазию гельминтами, при воздействии химических факторов, радиации, при опухолях. К вторичным относятся также васкулиты, возникающие при других системных заболеваниях (ДБСТ, хронический активный гепатит и др.).

Этиология

Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна. Предполагается роль следующих этиологических факторов:

1.Вирусная инфекция (вирусы гепатита В и С, парвовирус Ъ\^, цитомегаловирус, ВИЧ, вирус Эпстайна-Барра и др.)

2.Бактериальная инфекция (стрептококки, иерсинии» хламидии, сальмонеллы и др. бактерии). Наиболее частой формой васкулитов, связанных с инфекцией, является васкулит мелких сосудов кожи, а также геморрагический васкулит, васкулит артерий мелкого и среднего калибра. Особенно много данных имеется о роли вирусов гепатита В и С в развитии узелкового периартериита.

3.Гиперчувствительноеть к разнообразным лекарственным пре паратам (антибиотикам, антитуберкулезным, антивирусным и др.). Гиперчувствительность к лекарственным средствам может спровоцировать развитие некротизирующего васкулита.

4.Гиперчувствительность к компонентам табака вызывает развитие облитерирующего тромбангиита.

5.Генетические факторы играют большую роль в развитии системных ва.^сулитов. Иммуногенетическими маркерами СВ являются определенные антигены HLA-системы (см. главы, посвященные отдельным нозологическим формам СВ). Убедительно доказана роль генетических факторов в развитии гигантоклеточного артериита (связь с HlA DR*), болезни Такаясу (связь с HLA BW52. Dwu. DRj и

Патогенез

Основой патогенеза системных васкулитов являются иммунные механизмы. В зависимости от характера иммунопатологического процесса, первичные СВ подразделяются на три группы (Н. П. Шилкина, Е. Л. Насонов, А. А. Баранов, 1997).

1.Васкулиты, связанные с иммунными комплексами:

1.1.Геморрагическийваскулит.

1.2.Васкулиты при СКВ и РА.

1.3.Болезнь Бехчета.

1.4.Криоглобулинемическийваскулит.

110Ревматическиеисистемныезаболеваниясоединительнойткани

2.Васкулиты, связанныесорганоспецифическими антителами.

2.1.Болезнь Кавасаки (с продукцией антител к эндотелию).

3.Васкулиты связанные с антинейрофильными цитоплаэматическими антителами.

3.1.ГранулематозВегенера.

3.2.Микроскопический полиартериит.

3.3.Аллергический (эоэинофильный) гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).

3.4.Классический узелковый полиартериит.

Основные патогенетические факторы системных васкулитов следующие:

1.Образование под влиянием этиологического фактора циркули рующихиммунныхкомплексов(ЦИК) (антиген-антитело) сфик сацией их в стенке сосуда. При реакции антиген-антитело про исходит активация комплемента, который путем хемотаксиса действует на полиморфно-ядерные лейкоциты. Они выделяют лизосомальные ферменты, которые повреждают сосудистую стенку, при этом повышается ее проницаемость. Таким обра зом, повреждающие действие иммунных комплексов связано с системой комплемента и фагоцитозом. Иммунное воспаление сосуда часто сопровождается его тромбозом.

2.Развитиегиперчувствительности замедленного типасвязано с участием цитотоксицеских Т-лимфоцитов. Этот механизм име ет большое значение в развитии гранулематоза Вегенера. В результате взаимодействия с антителом сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют лимфокины, которые угнетают миграцию макрофагов и концентрируют их в месте скопления антигенов. Макрофаги активируются (об этом свидетельствует увеличение концентрации неоптерина-маркера у-интерферон- зависимой активации макрофагов), выделяют лизосомальные ферменты, повреждают сосудистую стенку. Указанные механизмы способствуютразвитию гранулемы.

3.Появление антинейтрофилъных цитотазматических антител

(АНЦА)- АНЦА — это гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов, в первую очередь с протенназой-3, мислопероксидазой, реже — лактоферином, катепсином G и другими антигенами. АНЦА имеют большое патогенетическое значение при гранулематозе Вегенера (антиген протеиназа-3), микроско пическом полиартериите (антиген миелопероксидаза), аллерги ческом (эоэинофильном) гранулематозном ангиите (антиген миелопероксидаза). При системных васкулитах происходит экспрессия на мембране нейтрофилов цитогшазматических ферментов, которые становятся доступными для взаимодействия сАНЦА.

Это приводит к активации нейтрофилов, продукции ими

активных кислородных радикалов и лизосомальных ферментов. Все это повреждает сосудистую стенку, индуцирует лизис клеток эндотелия. Кроме того, АНЦА взаимодействуют непосредственно с эндотелиальными клетками, которые также содержат протеиназу-3, как и нейтрофилы. При активации эндотелия цитокинами (интерлейкином-1, фактором некроза опухоли, у-интерфероном) на его мембране экспрессируется протеиназа-3, с ней связываются АНЦА.

В результате эндотелий повреждается, на его поверхности появляются молекулы адгезии (Е-селектин, молекула адге- зии-1), которые вызывают прилипание нейтрофилов и лимфоцитов к эндотелию и способствуют проникновению их в ткани.

4.Появление антиэндотелиальных антител. При системных васкулитах часто продуцируются антиэндотелиальные антитела, которые повреждают клетки эндотелия. Особенно важен этот механизм в развитии болезни Кавасаки, гранулематоза Вегенера. Мишенями для антиэндотелиальных антител служат 2 белковых антигена: протеиназа-3 и р2-гликопротеин (Pierre Youinou и соавт., 1995). Такие цитокины, как фактор некроза оггухоли-а, интерлейкин-1-а/р, интерферон-у увеличивают экспрессию протеиназы-3 в эндотелиальных клетках. Анти эндотелиальные антитела вызывают повреждение эндотелиаль ных клеток путем антителозависимой цитотоксичности.

5.Появление антител к фосфолипидам. Антифосфолнпидные антитела' часто обнаруживаются при СВ. Они перекрестно реагируют с эндотелиальными белками (тромбомодулином и белками С и S), что способствует повышению коагулирующих свойств крови.

6.Продукцияэнёртеяиемитромбоцитамипротивововоспалителъ-

ных цитокинов. Эндотелиальные клетки вырабатывают интер- лсЙкин-8 (он активизирует нейтрофилы, вызывает высвобожде ние лизосомальных ферментов, обладает хемотаксической ак тивностью); эндотелии (вызывает вазоконстрикцию, повышает агрегацию тромбоцитов, способствует сосудистой окклюзии); интерлсйкин-1 (участвует в иммунном воспалении). Эти цитокины поддерживают иммунное воспаление сосудистой стенки. Этому процессу способствуют и тромбоциты, синте зируя различные медиаторы воспаления, которые обладают вазоспастическими, тромбогенными, протеолитическими свой ствами, активируют комплемент, в конечном итоге усиливая иммуновоспалительный процесс в сосудистой стенке.