Tom_2

БОЛЕЗНИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Болезни островкового аппарата поджелудочной железы

Поджелудочная железа выполняет экзокриннуго и эндокринную функции. Эндокринная функция осуществляется островками Лангерганса, которых насчитывается около 1-3 млн., что составляет 1-3% массы поджелудочной железы. Наибольшее количество островков сосредоточено в ее хвостовом отделе. Островок имеет 200 микрон в диаметре и содержит от 3 до 5 тыс. клеток. Различают следующие типы клеток (табл. 36).

Каждая р-клетка насчитывает около 10,000 секреторных гранул диаметром 0.2 микрона с кристаллами инсулина, каждый кристалл содержитоколо300,000 молекул инсулина.

Между клетками островков существуют определенные взаимоотношения, гормоны клеток одного типа влияют на секреторную активность клеток другого типа (Дж. Теппермен, X. Теппермен, 1989):

•инсулин ингибирует секреторную активность А(а)-клеток и вы деление ими глюкагона;

•глюкагон стимулирует секреторную активность В(Р)-клеток и секрецию инсулинаиD(6)-imeTOK исекрецию соматостатина;

•соматостатин ингибирует активность А(а)-клеток исекрецию глюкагона и В(В)-клеток исекрецию инсулина.

Востровках Лангерганса имеются в очень небольшом количе-

стве клетки, вырабатывающие гастрин, вазоактивный интестинальный полипептид, тиролиберин, соматалиберин (М. И. Балабол-

кин, 1994).

Табл. 36. Типы клеток островков Лангерганса и продуцируемые ими гормоны

„

Сахарный диабет (СД) — эндокринное заболевание, характеризу- 1 ющееся синдромом хронической гипергликсмии, являющейся следствием недостаточной продукции или действия инсулина, что приводит к нарушению всех видов обмена веществ, прежде всего углевод- ,, кого, поражению сосудов (ангиопатии), нервной системы (нейропатии), :]| а также других органов и систем.

Согласно определению ВОЗ (1985), сахарный диабет — состояние; хронической гипергликемии, обусловленное воздействием на opra-j низм генетических и экзогенных факторов.

а

Распространенность сахарного диабета среди населения различных'.% стран колеблется от 2 до 6%. К 2000 году в мире насчитывалось** 175.4 млн. больных сахарным диабетом. Согласно прогнозу ВОЗ, их !j число составит к 2010 г. 239.3 млн.

Изучение генетических, этиологических, патогенетических и кяи- :1 нических особенностей сахарного диабета позволило исследователям'. щ выделить два основных типа сахарного диабета: инсулинзависимый Сй*)Г

харный диабет (ИЗСД) или СД1 типа и инсуяиннезависимый сахарньШ,

диабет (ИЯСД) или СД If типа. При ИЗСД имеет место резко выра-fi женная недостаточность секреции инсулина (1-клетками островков;! Лангерганса (абсолютная инсулиновая недостаточность), больные нуХ«| даются в постоянной, пожизненной терапии инсулином, т.е. являкмШ ся инсулинзависимыми. При ИНСД на первый план выступает недобр статочность действия инсулина, развивается резистентность перифе*'| рических тканей к инсулину ( относительная инсулиновая! недостаточность). Заместительная терапия инсулином при ИНСД, как! правило, не проводится. Больные лечатся диетой и пероральнымигипогликемизирующими средствами. В последние годы установлено»' что при ИНСД имеет место нарушение секреции инсулина.

Классификация

Этиологическая классификация сахарного диабета

(ВОЗ, 1999)

I.Сахарный диабет I типа (деструкция JJ-клеток, обычно приводя- - щая к абсолютной инсулиновой недостаточности) А.

Аутоиммунный Б. Идиопатический

И. Сахарный диабет II типа (от преимущественной резистентности к инсулину с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с инсулиновой резистентностыо или без нее)

III.Другие специфические типы А. Генетические дефекты р-клеточной функции

1.MODY-3 (хромосома 12, ген HNF-lci)

2.MODY-3 (хромосома 7, ген глюкокяназы)

3.MODY-3 (хромосома 20, ген HNF-4a)

4.Митохондриальная мутация ДНК

5.Другие

B. Генетические дефекты в действии инсулина

1.Резистентность к инсулину типа А

2.Лепречаунизм

3.Синдром Рабсона-Менденхолла

4.Липоатрофический диабет

5.Другие

C.Болезни экзокринной части поджелудочной железы

1.Панкреатит

2.Травма/панкреатэктомия

3.Неоплазии

4.Кистозный фиброз

5.Гемохроматоз

6.Фиброкалькулезная панкреатопатия

D.Эндокринопатии 1, Акромегалия

2, Синдром Кушинга 3, Глюкагонома 4, Феохромоцитома 5, Тиреотоксикоз

6, Соматостатинома 7, Другие

E.Сахарный диабет, индуцированный лекарствами

ихимикатами

1.Вакор

2.Пентамидин

3.Никотиновая кислота

4.Глюкокортикоиды

5.Тиреоидные гормоны

6.Диазоксид

7.Агонисты а-адренорецепторов

8.Тиазиды

9.Дилантин

10.а-Интерферон

11.Другие

F.Инфекции

1.Врожденная краснуха

2.Цитомегаловирус

3.Другие

G.Необычные формы иммуноопосредованного диабета

1.«Stiff-matw-синдром (синдром обездвиженности)

2.Аутоантитела к рецептору инсулина

3.Другие

защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса располо-| жены в D-области, которая включает локусы DP, DQ, DR. этих локусов кодируют антигены, которые экспрессируются тольч, ко на иммунокомпетентных клетках: моноцитах, Т-лимфоцитах^ р- лимфоцитах. Гены III класса кодируют компоненты комплемеяг?; та, фактора некроза опухоли и транспортеров, связанных с цессингом антигена.

Предрасположенность к ИЗСД наиболее часто сочетается следующими антигенами HLA-системы: DR3, DR4. Они o6i живаются почти у 95% больных ИЗСД, в то время как в здс популяции — у 16%. Генотипы DR2 и DR5, наоборот, рассмат ваются как гены-протекторы, защищающие от развития ИЗСД.

Впоследние годы наибольшее значение, как факторам риа развития ИЗСД, придают антигенам локуса DQ (DQw2, Предполагается, что в развитии предрасположенности к Не имеет значение взаимодействие генов локуса DQ с генами I й классов, а также с генами, расположенными вне главного плекса гистосовместимости. Менее значимым, но также в от ленной мере предрасполагающим к развитию ИЗСД является наружениеHLABg иBis-

Считается, что при наличии у пациента HLA Bg риск заС ИЗСД

увеличивается в 2.5-3 раза, HLA B15 — в 2-2.5 раза, B8+Bi5 — в 9.5-10 раз, HLA DR3 - в 3.5-4 раза, HLA D4 - в 4.3 раз, HLA DR3 + DR4 — в 9-9.5 раз.

Впоследние годы сформировалось представление о том, чЛ^ наследовании ИЗСД, кроме генов HLA-системы (хромосома Л принимает участие также ген, кодирующий синтез инс (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой цепи лобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез p-i Т- клеточного рецептора (хромосома 7) и др.

У лиц с наличием генетической предрасположенности к Ж измененареакциянафакторыокружающей среды. УнихослаС противовирусный иммунитет и они чрезвычайно подвержены тотоксическому повреждению р-клеток вирусами и химичес) агентами.

Вирусная инфекция

Вирусная инфекция может являться фактором, провоцируЯИ щим развитие ИЗСД. Наиболее часто появлению клиники ИЗС предшествуют следующие вирусные инфекции: краснуха краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы, капливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки 1М вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате)»;! эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии raj резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); ного мононуклеоза; цитомсгаловирус; вирус гриппа и др. РоЛ»>, вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждается

Болезни островкового аппарата поджелудочной железы ________ 259

стью заболеваемости (часто впервые диагностируемые случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких титров антител к вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей, умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в экспериментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к ИЗСД участвует в развитии заболевания следующим образом:

•вызывает острое повреждение р-клеток (вирус Коксаки);

•приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реак ций в островковой ткани.

Патогенез

Впатогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вируе- индуцироцанный. Однако такое подразделение в определенной мере условно, так как аутоиммунный механизм имеет значение при всех патогенетических формах ИЗСД, тем более, что в настоящее время доказано наличие антигенных эпитопов, общих для р-клеток и панкреатотропных вирусов (молекулярная мимикрия). Это приводит к тому, что иммунный ответ организма, первоначально направленный против антигена вируса, в дальнейшем становится направленным против р-клеток островков Лангерганса. Кроме того, независимо от особенностей патогенеза ИЗСД, при любом патогенетическом варианте развивается деструкция Р- клетокостровков поджелудочной железы.

Внастоящее время актуальны следующие модели деструкции р- клеток и, следовательно, патогенеза ИЗСД.

Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копен-

гагенской модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:

•антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны, повреждают р-клетки и приводят к высвобож дению антигена р-клеток; с другой стороны, поступившие из вне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты ан тигена связываются с HLA-антигеками локуса D и образовав шийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. про исходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является т-интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами;

•макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролифера-

цию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию р-клеток островков Лангерганса;

•под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лим- фоцитами-хелперами лимфокинов: у-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);

•у-интерферон иФНО непосредственно участвуют в деструкции р-клеток островков Лангерганса. Кроме того, у-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает прони цаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLAI и II классов на р-клетках островков, р-клетка, экспрессировавшая HJLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким обра зом формируется порочный круг деструкции новых р-клеток.

Указанные процессы схематично представлены на рис. 2.

Лондонская модель деструкции fi~клеток (Bottazzo и соавт.,

1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойственную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на р-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является основным в лондонской модели деструкции р-клеток. Механизм повреждения р-клеток запускается взаимодействием внешнего: антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом, (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессии антигенов DR.3 и DR4 на р-клетках индуцируется влиянием ФНР* и у-интерферона при высокой концентрации интерлейкинаг!.

ИЛ-1

р-клетка

HLAOR

у-ИФ

МФ— макрофаг ИЛ-1 — ннтерлейкнн у-ИФ — т-ннтерферок

ФНО— фактор некроза опухоли

р-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т- хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструкции р-клеток. В последнее время важное значение в деструкции р- клеток придают азота оксиду (N0). Азота оксид образуется в организме иэ L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иМО-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз иэ L- аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах передачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий ваэодилатирующим свойством. Под влиянием игЮ-синтазы из L- аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.

Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия HN0-cHHTa3bi в р-клетках островков Лангерганса и непосредственно в р-клетках образуется большое количество цитотоксического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.

Ген игЮ-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.

Помимо вышеназванных механизмов деструкции р-клеток ог-

ромную роль играют аутоиммунные процессы.

У больных ИЗСД обнаруживаются различные виды антител к антигенам-компонентам островков:

•антитела к цитоплазме островковых клеток (цитоплазматические антитела), они могут реагировать со всеми типами эн докринных клеток островков;

•антитела к поверхностному антигену островковых клеток, ко торые взаимодействуют преимущественно с р-клетками;

•комплементзависимые цитотоксические антитела;

•антитела к инсулину и проинсулину;

•антитела к глутаматдекарбоксилазе, которая считается специ фическим антигеном р-клеток. Этот фермент катализирует превращение глутаматавГАМК. Синтезглутаматдекарбоксилазы кодируется геном, расположенным на 10 хромосоме. Обна ружено сходство антигенных детерминант глутаматдекарбоксилазы и вирусов Коксаки (молекулярная мимикрия).

Антитела к компонентам р-клеток, в первую очередь глутаматдекарбоксилазе, появляются за 8-10 лет до развития ИЗСД (если в основе ИЗСД первично лежат аутоиммунные механизмы). При

вирусиндуцированном ИЗСД антитела впервые обнаруживаются в период вирусной инфекции.

Факторы, которые вызывают трансформацию р-клетки в аутоантиген, окончательно не известны. Наиболее аргументированной является точка зрения, согласно которой экспрессия HLA-DR— антигенов р-клетками, чему может способствовать врожденный дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов, трансформирует р- клетку в аутоантиген — своего рода антигенпредставляющую клетку. Развивается сенсибилизация лимфоцитов (В-лимфоцитов, К-клеток, Т-лимфоцитов-эффекторов) к измененной р-клетке. Образуются антитела к р-клеткам, ее компонентам, формируются иммунные комплексы, которые активируют комплемент, развивав ется аутоиммунный инсулит, деструкция р-клеток. К-лимфоцитьг проявляют цитолитическое влияние на р-клетки в присутствии антител к ним, а Т-лимфоциты-эффекторы оказывают непосредственный цитолитический эффект на р-клетки. Итогом аутоиммунного инсулита является деструкция подавляющего большинства р- клеток островков Лангерганса и развитие абсолютной инсулино-вой недостаточности.

После почти полной деструкции р-клеток явления аутоиммун-' ного инсулита затихают и антитела к р-клеткам обнаруживаются редко, титр их уже невелик.

Впатогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обу-; словленное снижение способности р-клеток к регенерации у лиц,^ предрасположенных к ИЗСД. р-Клетка является высоко специализированной и имеет очень низкую способность к регенерации,. Обнаружен ген регенерации р-клеток. В норме регенерация р- клеток осуществляется в течение 15-30 суток.

Всовременной диабетологии предполагается следующая стадийность развития ИЗСД.

Первая стадия — генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и10 хромосом.

Вторая стадия — инициация аутоиммунных процессов в р- клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия р-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи

счем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной аутоиммунной реакции организма.

Третья стадия — стадия активных иммунологических процессов с образованием антител к р-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.

Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).

Шестая стадия — полная деструкция р-клеток, полное отсутствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь становитсянеобходимой.

Схема патогенеза аутоиммунного ИЗСД показана на рис. 3.

В табл. 38 представлены патогенетические особенности вирусиндуцированного и аутоиммунного ИЗСД

Табл. 38. Патогенетическиеособенностивирусиндуцированногои аутоиммунногоИЗСД(Doniach, Bottazzo, 1981)

Инсулиннезависимый сахарный диабет

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) рассматривается в настоящее время как гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину(инсулинорезистентностью).

Факторами риска развития ИНСД являются:

•наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета уродителей или ближайших родственников (табл. 39).

Табл. 39. РискзаболетьИНСДдляродственниковбольныхсахарным диабетом(Kozflk, 1982)

•ожирение — важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз, при Ш ст. — более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частяхтела.

Этиология

Генетическийфактор

Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее время придается наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то обстоятельство, что у обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%. Однако окончательно генетический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не расшифрован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:

•наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй — за развитие инсудинорезистентности (возможно, де фект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновыхрецепторов);

•наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы р-клетками или периферическими тканями, что при водит к снижению поступления глюкозы в клетки или к сни жению секреции инсулина р-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.

Избыточноепитаниеиожирение ■

Диабетогенным является питание, характеризующееся употреблением высококалорийной пищи с большим количеством легко всасывающихся углеводов, сладостей, алкоголя, и дефицитом растительной клетчатки. Роль такого питания особенно возрастает при малоподвижном образе жизни. Указанный характер питания и ожирение тесно взаимосвязаны и способствуют нарушению секреции инсулина иразвитию инсулинорезистентности.

Печень:

tпродукция

глюкозы

Рис. 4. УровнинарушениягомеостазаглюкозыприИНСД (4- - снижение, Т- повышение) (А. С. Аметов, 1995).

Патогенез

Механизм нарушения гомеостаза глюкозы, а, следовательно, патогенез ИНСД, обусловлен нарушениями на трех уровня»

(рис. 4);

•вподжелудочнойжелезе— нарушаетсясекрецияинсулина;

•в периферических тканях (в первую очередь в мышцах), кото-, рые становятся резистентными к инсулину, что, естественно/ приводиткнарушениютранспортаигметаболизма глюкозы;

•впечени — повышается продукцияглюкозы.

Нарушениясекрецииинсулина

Нарушения секреции инсулина являются первым ключевым дефектом при ИНСД и выявляются как на самой ранней, так и на выраженной стадиях заболевания.

Нарушения секреции инсулина выражаются в качественных, кинетических иколичественных изменениях.

Качественные нарушения секреции инсулина

Выявить эти нарушения стало возможно только после разработки в 1987 г. группой Hales в Кембридже новой методики определения содержания в крови инсулина — иммунорадиометрического исследования.

В этой методике одновременно используются два моноклональных антитела, каждое из которых направлено против специфического антигена гормона или прогормона. Этот метод позволяет избежать перекрестного взаимодействия между инсулином, интактным проинсулином, участками молекул 32-33 и 65-66 проин-

сулина (Guillausseau, 1996). С 1960 г. по 1987 г. определение инсу-

лина в крови производилось радиоиммунологическим методом, который распознавал как инсулин не только сам инсулин, но и его предшественников (интактный проинсулин и продукты его распада — участки молекул 32-33 и 65-66). Это обстоятельство привело к ложному заключению о гиперинсулинемии у всех больных ИНСД. С помощью иммунорадиометрического метода установлено, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе имеется незначительное снижение уровня инсулина в плазме крови и избыток продуктов распада проинсулина.

У больных ИНСД содержание инсулина в крови натощак значительно снижено и резко увеличен уровень 32-33-участка проинсулина.

В норме проинсулин распадается на инсулин и соединяющий С-пептид. При ИНСД этот процесс нарушен.

Нарушениекинетики секрецииинсулина

У здоровых лиц в ответ на введение глюкозы наблюдается двухфазная секреция инсулина. Первый пик секреции начинается сразу после стимуляции глюкозой и постепенно заканчивается к 10 минуте, (если глюкоза была введена внутривенно). Этот пик секреции обусловлен выходом из гранул р-клеток уже готового, запасенного инсулина. После 10 минуты при внутривенном введении или через 30 минут или позже после пероральногр приема глюкозы начинается вторая фаза (пик) инсулиновой секреции. Она более продолжительная и отражает секрецию вновь синтезированного инсулина в ответ на стимуляцию р-клеток глюкозой.

ИНСД характеризуется отсутствием первой (ранней) фазы секреции и сглаживанием второй фазы секреции инсулина. Этот признак является ранним маркером ИНСД (возможно, генетически детерминированным).

Утрата первой фазы секреции инсулина может быть обусловлена качественными нарушениями секреции инсулина, т.е. избыточным образованием молекул проинсулина, что нарушает формирование секреторных гранул и сокращает запасы образованного инсулина.

Количественныенарушениясекреции инсулина

Вопрос о количественном нарушении секреции инсулина у больных ИНСД окончательно не решен. Результаты исследований 1960-1987 г. с использованием несовершенного радиоиммунологического метода свидетельствовали о нормальном или повышенном Уровне инсулина в крови больных ИНСД.

Современная точка зрения: инсулинопения является умеренной на стадии нарушения толерантности к глюкозе и выраженной на стадииИНСДнезависимоотизбыткавеса.

В настоящее время обсуждаются следующие механизмы нарушения секреции инсулина.

Снижениемассыр-клетокостровков Лангерганса

Общее количество р-клеток при ИНСД снижено умеренно, на 40-60% по сравнению с нормой, в то время как при ИЗСД потеря массы р-клеток превышает 75%. Это обстоятельство позволяет считать, что нарушение секреции инсулина при ИНСД обусловлено не только снижением количества, но и дисфункцией р-клеток.

Отложение е островках депозитов амилоида

Морфологические исследования островков при ИНСД выявили наличие в них фиброза и отложение амилоида. Депозиты амилоида образуются из измененных отложений специфического белка

омилина.

Амилин состоит из 37 аминокислот, секретируется р-клетками совместно с инсулином, физиологическая его роль неясна. Имеются данные, что он участвует в превращении проинсулина в инсулин. Установлено, что амилин при ИНСД уменьшает захват глюкозы р-клетками и подавляет секрецию инсулина. Существует предположение, что в связи с первичным генетическим дефектом на уровне р-клеток при ИНСД — нарушением превращения проинсулина в инсулин — амилин откладывается в р-клетках и снижает секрецию инсулина.

«Глюкозолюксичность»

Хроническая гипергликемия сама может вызвать структурны^ нарушения островков Лангерганса иснижение секреции инсулина.

Наряду с этим гипергликемия уменьшает способность инсулина стимулировать поступление глюкозы в периферические ткани.

Согласно гипотезе Hales и Barker (1992) недостаточное питание (дефицит аминокислот) в периоде внутриутробного развития или В; раннем постнатальном периоде приводит к замедленному развитию эндокринной функции поджелудочной железы и предрасположенности к ИНСД во взрослом состоянии.

Мутации генаглюкокиназы

Мутации гена глюкокиназы, расположенного на 7 хромосоме, приводят к нарушению секреции инсулина у больных, страдающих MODY-диабетом (см. далее).

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину

Снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность) играет важную роль в патогенезе ИЗСД.

Различают инсулинорезистентность пререцепторную, рецептдр*

нуюипострецепторную.

Пререцепторная инсулинорезистентность

Пререцепторная инсулинорезистентность может быть связана с генетически обусловленной продукцией измененной, неактивной молекулы инсулина или неполной конверсией проинсулина в инсулин.

В основе дефектной молекулы инсулина лежит нарушение последовательности аминокислот в молекуле инсулина (в позиции 24 В-цепи вместо, фенилаланина встроен лейцин). Биологическая активность такого инсулина снижена. Нарушается также превращение проинсулина в инсулин, образуется избыток проинсулина, который биологически малоактивен, но при радиоиммунологическом анализе определяется вместе с инсулином и создает ложное впечатление о гиперинсулинемии.

Рецепторная инсулинорезистентность

Основными органами-мишенями для инсулина являются печень, жировая и мышечная ткани. Инсулин начинает свое действие на клетку посредством связывания (взаимодействия) со специфическими молекулами-рецепторами, расположенными на наружной поверхности мембраны клетки. Количество рецепторов зависит от деятельности гена, расположенного на 19 хромосоме.

Иксулиновый рецептор представляет собой гликопротеин, состоящий из двух а-субъединиц и двух fJ-субъединиц. После взаимодействия инсулина с рецептором происходит фосфорилирование р-субъединицы и активация тнрозинкиназы (второй мессенд- жер-посредник действия инсулина) и проявляются метаболические эффекты инсулина.

В настоящее время установлено уменьшение количества рецепторов инсулина у 2/з больных ИНСД. Не исключено, что при ИНСД увеличивается количество рецепторов, находящихся в неработающем, «запасном» состоянии (в норме во взаимодействии с инсулином находятся лишь 10% рецепторов).

При ИНСД возможен генетически обусловленный синтез аномальных неактивных рецепторов к инсулину. В ряде случаев рецепторная инсулинорезистентность обусловлена появлением антител к рецепторам инсулина.

Пострецепторнаяинсулинорезистентность

Пострецепторные нарушения приводят к уменьшению максимальной метаболической активности инсулина в клетке. При ИНСД установлены следующие пострецепторные нарушения, обусловливающие инсулинорезистентность.

Снижениеактивноститироэинкиназы

(Freidenberg, Henry, Kieln, 1987)

Как указывалось выше, активация тирозинкиназы является важнейшим условием для проявления эффектов инсулина в клет-

Болезниэндокриннойсистемы

кс. Активность тирозинкиназы у больных с ИНСД значительно снижена (на 50% и более), что обусловливает пострецепторную инсулинорезистентность.

Уменьшениечислатранспортеров глюкозы

Транспортеры глюкозы (GluT) — это белки, расположенные на внутренней поверхности клеточной мембраны и обеспечивающие транспорт глюкозы внутрьклетки.

Транспортеры глюкозы делятся на 2 группы:

•Ыа+-котранспортеры, осуществляющие перенос глюкозы про тив градиента концентрации путем сопряжения захвата Na+ и глюкозы;

•облегченные транспортеры, осуществляющие перенос глюкозы путем усиления механизмов пассивного транспорта.

Внастоящее время описано 5 транспортеров глюкозы в зависимости от их распределения в различных органах и тканях. GluT-1 рассматривается как повсеместная форма переносчика, ответственная за базовый перенос глюкозы во всех клетках, GluT-2 отвечает за транспорт глюкозы к гепатоцитам и р-клеткам островков Лангерганса, GluT-З проявляет свой эффект в нейронах, GluT-4 — отвечает за инсулинстимулированный захват глюкозы мышечной и жировой тканями, GluT-5 — эпителием тонкой кишки и почек.

Винсулинзависимых тканях (жировой, мышечной) инсулин регулируетработупереносчиков глюкозы.

У больных ИНСД выявлено снижение количества и активности транпортера глюкозы GluT-4 в мышечной и жировой ткани (Gerar, 1995), что способствует развитию инсулинорезистентности. Отмечено также уменьшение GluT-2 в р-клетках, что способствует уменьшению секреции инсулина.

Уменьшениеактивностипируватдегидрогеназыи гликогенсинтетазы вмышечнойткани

Окисление глюкозы в мышцах катализируется ферментом пируватдегидрогеназой и регулируется инсулином. Активность этого фермента при ИНСД снижена в связи с конкурентным влияние»! свободных жирных кислот, концентрация которых значительно увеличена. Установлено также снижение активности инсулинзависимого фермента гликогенсинтетазы у больных ИНСД, что уменьшает синтез гликогена из глюкозы а мышечной ткани. Groop и соавт. (1993) сообщили о связи между ИНСД и полиморфизмом гена гликогенсинтетазы (хромосома 19).

Указанные нарушения возникают на самых ранних стадиях ИНСД. Снижение синтеза гликогена в мышцах выявлено у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, имеющих родственников первой степени родства с ИНСД (Gufflausseau, 1996).

Антагонисты инсулина

В развитии инсулинорезистентности при ИНСД имеет также значение циркуляция в крови антагонистов инсулина — антител к инсулину и контринсулярных гормонов (сомототропина, кортизола, тиреоидных гормонов, тиреотропина, пролактина, глюкагона, катехоламинов).

Увеличение продукции глюкозы печенью

Увеличение продукции глюкозы печенью — важнейший фактор патогенеза ИНСД.

Продукция глюкозы печенью возрастает вследствие следующих причин:

•усиление глюконеогенеза (в связи с дефицитом инсулина и избытком глюкагона, нарушением чувствительности печени к инсулину, избытком свободных жирных кислот и повышенным образование лактата);

•отсутствие подавления продукции глюкозы печенью (в связи с сокращением ранней фазы секреции инсулина и недостаточ ным подавлением секреции глюкагона);

•нарушение циркадного ритма образования глюкозы (отсутствие снижения продукции глюкозы ночью).

Нарушения метаболизма при сахарном диабете и патофизиология основных клинических проявлений

Основная причина всех метаболических нарушений и клинических проявлений сахарного диабета — это дефицит инсулина или его действия.

Влияниеинсулинанауглеводныйобмен

Инсулинактивирует:

•поступление глюкозы в клетки;

•ключевые ферменты аэробного гликолиза и образование энергии; в ходе метаболизма глюкозы по пути аэробного гли колиза свключением системытканевогодыхания образуется38 молекул АТФ из I молекулы глюкозы;

•ключевые ферменты пентозо-фосфатного цикла метаболизма глюкозы; в пентозном цикле образуется рибоэо-5-фосфат, не обходимый для синтеза нуклеиновых кислот, а также НАФД-Нг, используемый для синтеза стероидных гормонов, холестерина, жиров, жирных кислот, активирования фолиевой кислоты;

•фермент гликогенсинтетазу, с помощью которого из глюко- зо-6-фосфата в печени и мышцах синтезируется гликоген!

Инсулинподавляет: