Аляутдин большой

прерывно ведется изыскание более совершенных препаратов глюкокортикоидов. Одна из новых групп — «мягкие» глюкокортикоиды. К ним относят лотепреднола этабонат♠ (применяющийся в офтальмологии) и циклесонид, рекомендующийся к применению при бронхиальной астме.

Циклесонид — эстерифицированный стероид, не содержащий галогенов, пролекарство. При введении внутрь подвергается интенсивному пресистемному метаболизму, в связи с чем его биодоступность составляет 0,5–1%. При ингаляционном введении контактирует с эстеразами легочной ткани и преобразуется в дезциклесонид (С21дезметилпропионилциклесонид), который обладает выраженной противовоспалительной активностью. Применяют 1 раз в сутки, хорошо переносится, в меньшей степени, чем флутиказон, подавляет образование естественных глюкокортикоидов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

К препаратам этой группы относят кромоглициевую кислоту, недокромил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим уменьшается дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии). Очевидно, что препараты кромоглициевой кислоты эффективны как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. При ингаляционном применении кромоглициевой кислоты в системный кровоток всасывается 5–15% от введенной дозы, t½ составляет 1–1,5 ч. Действие после однократного ингаляционного применения продолжается около 5 ч. При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2–4 нед. При бронхиальной астме используют следующие препараты кромоглициевой кислоты: кромолин♠, интал♠, кропоз♠, талеум♠ и др. Все указанные препараты применяют ингаляционно, обычно 4 раза в сутки. В связи с тем, что кромоглициевая кислота практически не всасывается

всистемный кровоток, препараты практически не оказывают системных побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде раздражения слизистой оболочки дыхательных путей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный бронхоспазм. Препараты кромоглициевой кислоты также применяют при аллергическом рините

ввиде капель в нос или интраназального спрея (вивидрин♠, кромоглин♠, кромосол♠) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных капель (вивидрин♠, кромогексал♠, хай-кром♠, лекролин♠).

Недокромил (тайлед♠, тайлед минт♠) выпускают в виде кальциевой и динатриевой соли (недокромил натрий). По свойствам препарат сходен с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяют ингаляционно, в системный кровоток всасывается 8–17% вещества. Используют как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. Эффект нарастает постепенно, достигая максимума к концу 1-й нед регулярного применения. Назначают по 4 мг 4 раза в сутки.

Кетотифен (задитен♠, зетифен♠) имеет свойства стабилизатора мембран тучных клеток и блокатора Н1-рецепторов. Практически полностью всасывается из кишечника. Не очень высокая биодоступность препарата (около 50%) объясняется эффектом первого прохождения через печень; t½ составляет 3–5 ч. Применяют внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время еды). Побочные эффекты: седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения.

Средства с антилейкотриеновым действием

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм, вызываемый цистеинилсодержащими лейкотриенами LTC4, LTD4 и LTE4 (ранее известными как медленно реагирующая субстанция анафилаксии), — это результат стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (CysLT-рецепторы). Бронхоконстрикторное действие лейкотриенов устраняют конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов (см. рис. 17.3). К ним относят: зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст.

Зафирлукаст (аколат♠) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый цистеиниловыми лейкотриенами (LTC4LTD4LTE4), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов (рис. 17.6). Из кишечника всасывается медленно и неполно, t½ составляет около 10 ч. Применяют внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Препарат применяют также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых ЛС.

Монтелукаст (сингулер♠) — избирательный антагонист CysLTрецепторов (см. рис. 17.6). В отличие от зафирлукаста не ингибирует

Рис. 17.6. Химические структуры зафирлукаста и монтелукаста

микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность действия других ЛС).

Ингибиторы синтеза лейкотриенов Зилеутон избирательно угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя био-

синтезу лейкотриенов (см. рис. 17.3). Применяют внутрь, зилеутон быстро всасывается из кишечника, t½ составляет 1–2,3 ч. Механизм действия препарата определяет основную сферу его применения: профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и профилактика бронхоспазма, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (особенно ацетилсалициловая кислота) могут спровоцировать бронхоспазм вследствие «субстратного шунтирования» арахидоновой кислоты (накапливающаяся при угнетении ЦОГ арахидоновая кислота расходуется на биосинтез лейкотриенов, которые и вызывают бронхоспазм). Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, диспепсия, головокружение.

Препараты моноклональных антител к IgE

Омализумаб (ксолар♠) — препарат рекомбинантных человеческих моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в плазме крови IgE (см. рис. 17.3) и уменьшает их количество, тем самым препятствуя связыванию IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на мембранах тучных клеток. Кроме того, при регулярном применении омализумаба количество FcεRI в мембранах тучных клеток уменьшается. Вероятно, это вторичная реакция на уменьшение коли-

чества IgE в плазме крови. Омализумаб не связывается с уже фиксированными к тучным клеткам антителами и не вызывает агглютинацию тучных клеток. При применении препарата урежаются приступы бронхиальной астмы и восстанавливается чувствительность к ингаляционным глюкокортикоидам (что особенно ценно при развитии резистентности к глюкокортикоидам). Препарат вводят подкожно в дозе 150–375 мг 1 раз в 2–4 нед. В качестве побочных эффектов наблюдают инфекции верхних дыхательных путей (в том числе вирусные) и осложнения в местах инъекций (покраснение, боль и зуд). Возможны также головная боль и аллергические реакции.

17.5. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ОБСТРУКТИВНЫХ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ

Хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ) — это группа заболеваний, ведущим клиническим синдромом которых является обструкция дыхательных путей. ХОБЛ (наряду с сахарным диабетом, онкологическими заболеваниями, гипертензией и др.) включен в список пандемии неинфекционных заболеваний ВОЗ. Одна из главных причин их возникновения — курение.

ХОБЛ характеризуются развитием хронического воспалительного процесса дыхательных путей, легочной паренхимы и сосудов, при котором отмечается повышенное количество макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов в легочной ткани. Основные клетки воспаления при ХОБЛ — нейтрофилы (в отличие от бронхиальной астмы, где основные участники патологического процесса — эозинофилы и тучные клетки). Нейтрофилы вызывают катаральное и катарально-гнойное воспаление бронхиального эпителия. Оно проявляется бокаловидноклеточной гиперплазией (что приводит к увеличению секреции слизи) и сквамозной метаплазией (что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса и способствует застою слизи в бронхах). Таким образом, первый клинический симптом ХОБЛ — кашель с отделением мокроты (секреторную активность бокаловидных клеток стимулируют лейкотриены, интерлейкины, в том числе ИЛ1β, ИЛ6, ФНО-α протеиназы и нейропептиды, выделяющиеся в ходе нейтрофильного воспаления).

Позже присоединяется разрушение соединительнотканной стромы легких (экстрацеллюлярного матрикса). В основе этого процесса лежит дисбаланс между ферментами, вызывающими деградацию экстрацеллюлярного матрикса (матриксных металлопротеаз, например коллагеназы,

желатиназы и пр.), и их тканевыми ингибиторами. При ХОБЛ ферменты семейства матриксных металлопротеаз продуцируются нейтрофилами

идругими клетками, участвующими в воспалении. Кроме того, нейтрофилы вырабатывают активные формы кислорода, которые прямо разрушают соединительнотканную строму легких. Нарушение эластических свойств легочной ткани приводит к эмфиземе, при которой альвеолы увеличиваются в размерах и сдавливают соседние бронхиолы и легочные капилляры, что приводит к усилению бронхиальной обструкции, нарушению легочного кровотока и гипертензии в малом круге кровообращения. На этом этапе развития заболевания к кашлю добавляются признаки дыхательной недостаточности: одышка, снижение жизненной емкости легких, снижение объема форсированного выдоха. Наиболее мощный фактор в развитии и прогрессировании ХОБЛ — курение. Никотин является хемоаттрактантом, привлекающим в бронхи нейтрофилы. Кроме того, продукты пиролиза содержат активные формы кислорода и усиливают оксидативный стресс.

Задачи фармакотерапии при ХОБЛ — предупреждение прогрессирования заболевания, уменьшение выраженности клинических симптомов, предупреждение обострений и осложнений. Объем лечения увеличивается по мере нарастания тяжести болезни, а его уменьшение при ХОБЛ, в отличие от бронхиальной астмы, как правило, невозможно. Кроме того, в развитии ХОБЛ (в отличие от бронхиальной астмы) отсутствует аллергический компонент, поэтому среди фармакотерапевтических средств отсутствуют стабилизаторы мембран тучных клеток и антагонисты лейкотриенов. Непременное условие лечения ХОБЛ — отказ от курения.

Основная группа фармакотерапевтических препаратов — бронхолитики. У пожилых пациентов, имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС, нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия и др.), в качестве препаратов первого ряда предпочтительны холиноблокаторы. При назначении бронхолитиков из группы

β2-адреномиметиков предпочтение отдают препаратам с длительным действием (формотерол). Среди миотропных бронхолитиков — ингибиторов фосфодиэстеразы — также предпочтительны пролонгированные формы.

Кроме того, в настоящее время появилась группа избирательных ингибиторов фосфодиэстеразы IV — циломиласт (арифло♠) и рофлумиласт (даксас♠). Эти препараты обладают не только бронхолитическим действи-

ем. При их применении уменьшаются количество и активность нейтрофилов, Т-лимфоцитов CD8+, уменьшается пролиферация Т-хелперов CD4+

исинтез ими цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5), подавляется продукция фактора некроза опухолей моноцитами, а также синтез лейкотриенов.

В результате уменьшается воспалительный процесс в стенке бронхов. Общая проблема всех разрабатываемых препаратов — высокая частота тошноты и рвоты, что способно значительно ограничить их клиническое применение.

Длительный период полуэлиминации рофлумиласт-N-оксида позволяет назначать препарат не чаще 1 раза в сутки.

Препараты глюкокортикоидов при ХОБЛ менее эффективны, чем при бронхиальной астме. Их применение ограничено только периодами обострения, и курс не должен превышать 10–14 дней.

Ацетилцистеин, обладающий как муколитической, так и антиоксидантной активностью, способен снижать продолжительность и частоту обострений ХОБЛ. Этот препарат может использоваться у больных в течение длительного времени (3–6 мес) в дозе 600 мг/сут. Эффективность прочих муколитиков неясна.

Внастоящее время разрабатывается ряд новых групп ЛВ для лечения ХОБЛ. Среди них — антиоксиданты, блокаторы провоспалительных интерлейкинов (ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα).

17.6.ПРЕПАРАТЫ СУРФАКТАНТОВ

Вэту группу входят ЛС, временно замещающие природные сурфактанты при нарушении их образования.

Эндогенные сурфактанты — поверхностно-активные вещества (фосфатидилхолины, сфингомиелины), синтезирующиеся в альвеолярных

клетках и в виде тонкого слоя выстилающие внутреннюю поверхность легких. Легочные сурфактанты не позволяют альвеолам спадаться, обладают защитными свойствами в отношении альвеолярных клеток, а также регулируют реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчают отделение мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактантов у новорожденных проявляется респираторным дистресс-синдромом (множественные ателектазы и интерстициальный отек легочной паренхимы), а также может наблюдаться у взрослых при различных бронхолегочных заболеваниях.

Основное показание к применению препаратов сурфактантов — респираторный дистресс-синдром у недоношенных детей.

Куросурф♠ — препарат сурфактанта, содержащий фосфолипидные фракции (фосфатидилхолин) и низкомолекулярные гидрофобные протеины (1%), выделенные из легочной ткани свиней. Применяют при респираторном дистресс-синдроме, связанном с дефицитом сурфактантов у новорожденных (недоношенных) детей (с массой тела не менее 700 г). Применение препарата рассчитано на восстановление адекватного дыхания и допускается только в клинических условиях (учитывая необходимость искусственной вентиляции легких и мониторирования).

Экзосурф♠ — препарат, действующее вещество которого представлено кольфосцерил пальмитатом. Экзосурф обладает свойствами сурфактанта и облегчает растяжимость легких. Применяют, подобно куросурфу♠, при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных. Вводят в виде раствора в дозе 5 мл/кг через эндотрахеальную трубку. При необходимости повторяют введение в той же дозе через 12 ч.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.К стимуляторам дыхания относят: а) никетамид; б) кодеин; в) цитизин;

г) ацетилцистеин; д) кофеин.

2.К противокашлевым средствам относят: а) ацетилцистеин; б) глауцин; в) окселадин;

г) преноксдиазин; л) кодеин.

3.К отхаркивающим средствам относят: а) глауцин; б) амброксол;

в) преноксдиазин; г) ацетилцистеин; д) бромгексин.

4.Обладает болеутоляющим и противокашлевым действиями. Подавляет активность кашлевого и дыхательного центров за счет стимуляции опиоидных рецепторов. Обладает наркогенным потенциалом, применяется, главным образом, в составе комбинированных препаратов: а) ацетилцистеин; б) преноксдиазин; в) окселадин; г) глауцин; д) кодеин.

5.Облегчает отделение мокроты за счет разрушения дисульфидных мостиков протеогликанов. Оказывает противовоспалительное действие за счет подавления образования свободных радикалов. Оказывает дезинтоксицирующее действие за счет стимуляции образования глутатиона. При приеме внутрь обладает невысокой биодоступностью. Применяется при продуктивном кашле и передозировке парацетамола:

а) амброксол; б) глауцин;

в) преноксдиазин; г) бромгексин; д) ацетилцистеин.

6.При бронхиальной астме применяют: а) стимуляторы дыхания;

б) стабилизаторы мембран тучных клеток; в) препараты глюкокортикоидов; г) бронхолитики;

д) блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

7.Препараты глюкокортикоидов эффективны при бронхиальной астме, так как они:

а) препятствуют синтезу лейкотриенов; б) стабилизируют мембраны тучных клеток;

в) оказывают противовоспалительное действие; г) уменьшают дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию ими

антител; д) обладают иммуностимулирующим действием.

8.Применяется ингаляционно для купирования бронхоспазма. Действует около 6 ч. В качестве побочных эффектов вызывает мышечный тремор и тахикардию:

а) ипратропий; б) фенотерол;

в) кромоглициевая кислота; г) беклометазон.

9.Применяется ингаляционно для купирования бронхоспазма. Действует около 6 ч. В качестве побочных эффектов может вызвать сухость во рту, тахикардию и нарушение зрения:

а) фенотерол; б) будесонид; в) недокромил; г) ипратропий.

10.Применяется ингаляционно при бронхиальной астме. Эффект нарастает постепенно и достигает максимума через неделю. Применяется 2 раза в сутки. Мало эффективен как средство купирования бронхоспазма. В качестве побочных эффектов вызывает дисфонию и кандидоз ротовой полости:

а) кромоглициевая кислота; б) фенотерол; в) будесонид; г) ипратропий.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Группа ЛС, влияющих на сердечно-сосудистую систему, фармакологически весьма неоднородна. В нее входят вещества:

●воздействующие непосредственно на сердце (хинидиноподобные и кардиотонические средства);

●воздействующие непосредственно на сосудистую стенку (вазодилататоры миотропного действия);

●воздействующие на иннервацию сердца и сосудов (холиномиметики, адреноблокаторы).

В связи с этим целесообразно использовать классификацию по кли- нико-фармакологическому принципу (с учетом патологии, при которой показаны данные препараты):

●средства, применяемые при сердечных аритмиях;

●средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения;

●средства, применяемые при артериальной гипертензии;

●средства, применяемые при артериальной гипотензии;

●средства, применяемые при сердечной недостаточности.