Аляутдин большой

15.4. АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

Анксиолитические средства (транквилизаторы, от лат. tranquillare —

спокойствие, покой) — ЛС, устраняющие чувство страха, тревогу, внутреннюю эмоциональную напряженность.

Изначально отчетливые транквилизирующие свойства были открыты у бензодиазепинов, однако впоследствии оказалось, что подобными свойствами обладают препараты, относящиеся и к другим фармакологическим группам, например нейролептикам, р-блокаторам и другим. Это обстоятельство послужило причиной того, что всем препаратам, обладающим способностью устранять страх, тревогу, напряжение, было дано название анксиолитики, или анксиолитические средства (от лат. аnxius — тревожный, находящийся в страхе и Lysis — растворение, устранение).

Классификация анксиолитических средств

●Производные бензодиазепина:

—короткого действия (1–12 ч): триазолам, мидазолам;

—средней продолжительности действия (12–40 ч): темазепам, нитразепам, алпразолам, феназепам♠, оксазепам;

—длительного действия (40–250 ч): диазепам, флуразепам, хлордиазепоксид.

●Анксиолитические средства небензодиазепиновой структуры:

—производные азаспиродекандиона: буспирон;

—производные других химических групп: бензоклидин, мебикар♠.

15.4.1. Производные бензодиазепина

Бензодиазепины оказывают анксиолитическое (транквилизирующее), седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действия. Механизм анксиолитического действия связан с усилением ГАМКергического торможения в ЦНС.

Комплекс ГАМК-рецептор–Cl–-канал содержит аллостерический бензодиазепиновый рецепторный участок («бензодиазепиновый рецептор»). Его стимуляция бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМК-рецептора, способствуя повышению чувствительности к ГАМК, с усилением влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (увеличивается частота открывания хлорных каналов, в клетку поступает больше ионов хлора), возникает гиперполяризация мембраны с торможением нейрональной активности.

Место связывания бензодиазепинов определяется α- и γ-субъедини- цами рецепторного комплекса. Выделено несколько изоформ α-субъединицы с их расположением в различных отделах головного мозга. Рецепторы, содержащие α1-субъединицу, условно называют ω1-бензодиазепиновыми рецепторами (обусловливают седативный и амнестический эффект); ω2-рецепторы (но не ω3), включающие α2-, α3- или α5-субъединицу, обусловливают развитие анксиолитического действия. Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют со всеми типами бензодиазепиновых рецепторов, в то время как золпидем (см. главу «Снотворные средства») связывается только с ω1-рецепторами.

Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпилептогенной активности, что объясняют усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств (см. главу «Противоэпилептические средства»).

Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен, однако считают, что в развитии этого эффекта важную роль играет угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз — снотворное действие, потенцируют угнетающее действие на ЦНС средств для наркоза, наркотических анальгетиков, алкоголя (см. главы «Снотворные средства», «Средства для наркоза»), в больших дозах могут вызвать антероградную амнезию.

Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состояниях, сопровождаемых страхом, тревогой, и в качестве седативных (успокаивающие) и снотворных средств при бессоннице; широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и для введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств и при заболеваниях с повышенным мышечным тонусом.

Бензодиазепины вызывают эйфорию (приятное состояние, ощущение душевного комфорта) — такое изменение эмоционального статуса некоторые пациенты стремятся получить вновь, злоупотребляя препаратами этой группы.

При систематическом применении формируется лекарственная зависимость (см. главу «Снотворные средства»), поэтому при неврозах и бессоннице бензодиазепины следует принимать не более 3–4 нед, а их применение вызывает привыкание, вследствие чего для достижения того же терапевтического эффекта дозу препарата приходится постоянно увеличивать.

После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены, этот феномен отмечают даже у пациентов с коротким периодом приема препарата. Тревога, депрессия, бессонница, тошнота, расстройство восприятия могут отмечаться на протяжении нескольких недель и даже месяцев после отмены бензодиазепинов. Для предупреждения синдрома отмены дозы препарата следует снижать постепенно.

Бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ (липофильные соединения), основной процесс

происходит в двенадцатиперстной кишке, быстрее всасывается диазепам (рис. 15.18), его биотрансформация преимущественно происходит в пече-

ни (подвергается окислению, а затем конъюгирует с глюкуроновой кислотой). Метаболизация бензодиазепинов происходит в печени до активных метаболитов с более продолжительным анксиолитическим действием, чем исходное вещество. Так, например, диазепам превращается в активный N-дезметилдиазепам, его t½ составляет 40–200 ч.

Бензодиазепины и их метаболиты в основном хорошо связываются с белками плазмы крови (70–90%) и, будучи липофильными соединениями, в значительных количествах депонируются в жировой ткани. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени — кишечником в виде метаболитов и конъюгатов.

Различия в продолжительности действия бензодиазепинов обусловлены превращением некоторых из них в активные метаболиты. Так, например, диазепам (как и хлордиазепоксид) в процессе метаболизма превращается в активный метаболит дезметилдиазепам, который, в свою очередь, превращается в активный метаболит оксазепам. В настоящее время оксазепам используется в качестве лекарственного препарата.

Бензодиазепины усиливают угнетащее действие на ЦНС других ЛС (например, средств для наркоза, что используется в анестезиологии).

Диазепам и феназепам♠ оказывают наиболее сильное анксиолитическое и снотворное действия, причем феназепам♠ превосходит диазепам и хлордиазепоксид, по сравнению с этими препаратами обладает менее выраженным анксиолитическим действием. Медазепам — «дневной» транквилизатор, его седативное, снотворное и миорелаксирующее действия выражены в минимальной степени.

Побочные эффекты: сонливость, головная боль, нарушение памяти, внимания, координации движений, особенно у пожилых людей. При употреблении бензодиазепинов не рекомендуют заниматься деятельностью,

требующей повышенного внимания (вождение автомобиля). Бензодиазепины угнетают ЦНС у новорожденных, проникают в грудное молоко

ивызывают седативный эффект, что приводит к трудностям с кормлением

ипотере массы у ребенка.

Передозировка бензодиазенинов приводит к развитию отравления, проявляющегося сонливостью, вялостью, атаксией. В тяжелых случаях возможно развитие комы. В этих случаях применяют специфический конкурентный антагонист бензодиазепинов — флумазенил (см. главу «Снотворные средства»).

15.4.2. Анксиолитические средства небензодиазепиновой структуры

Производные азаспиродекандиона

Буспирон отличается от других анксиолитиков по механизму действия, точка его приложения — серотонинергическая система мозга.

Буспирон — частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов, на бензодиазепиновые рецепторы не влияет и вследствие этого не оказывает (в отличие от бензодиазепинов) стимулирующего эффекта на ГАМК-ергическую систему. Буспирон — анксиолитик без седативной активности, не обладающий противосудорожной и миорелаксирующей активностью.

Недостаток препарата — «отсроченный» анксиолитический эффект, который определяется через 2 нед от начала приема. Препарат практически не вызывает лекарственную зависимость, развитие привыкания выражено слабо.

Производные других химических групп

Бензоклидин (оксилидин♠) (рис. 15.19) в отличие от других транквилизаторов не обладает центральными миорелаксирующими свойствами, умеренно блокирует ганглии и адренорецепторы и обладает гипотензивным

15.5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Седативные средства усиливают процессы торможения в ЦНС, их применяют при вегетососудистых дистониях и неврозах.

Согласно теории нервизма И.П. Павлова, нормальное течение психических процессов обусловлено равновесием между возбуждающими

итормозящими процессами в ЦНС и их достаточной для адекватного реагирования на внешние раздражители лабильностью.

При наличии чрезмерных внешних раздражений возможен срыв нервной деятельности, связанный с преобладанием процессов возбуждения в ЦНС. В таких ситуациях показано назначение седативных препаратов. Механизм действия заключается в усилении процессов торможения в ЦНС, что приводит их в соответствие с патологически увеличенными процессами возбуждения. Среди седативных средств выделяют препараты брома и препараты растительного происхождения.

Препараты брома представлены солями брома — калия бромидом и натрия бромидом. Они обладают умеренным седативным действием, хорошо всасываются в ЖКТ и медленно выводятся из организма (период полувыведения — 10–12 дней), в основном почками, но также кишечником, потовыми и молочными железами. Применяют при неврастении и других неврозах, повышенной раздражительности.

Бромиды при длительном применении кумулируют в организме, для побочных эффектов, особенно при длительном применении, характерен комплекс патологических реакций, называемых бромизмом: общая заторможенность, сонливость, нарушение памяти, кожные высыпания. Препарат может оказывать раздражающее действие на слизистые оболочки, вызывая понос, кашель, конъюнктивит. Для ускорения выведения бромидов из организма назначают большие количества натрия хлорида (10–20 г/сут) и обильное питье.

Более безопасны в применении седативные средства растительного происхождения — препараты валерианы лекарственной, пиона, пустырника

идр. Они обладают большим терапевтическим действием, практически не вызывая серьезных побочных эффектов.

Наиболее широко применяют препараты валерианы лекарственной: настой корневища с корнями валерианы, настойку валерианы, экстракт валерианы густой. Эти препараты оказывают выраженное седативное действие, усиливают действие снотворных средств, оказывают спазмолитическое действие. Применяют при неврозах, спазмах гладких мышц внутренних органов.

В качестве седативных средств используют комбинированные препараты, содержащие фенобарбитал. В состав валокордина♠ входят фенобарбитал, этилбромизовалерианат, масло мяты перечной, хмеля шишек масло, этанол. Валокордин♠оказывает седативное, умеренное сосудорасширяющее и спазмолитическое действия. Корвалол♠ близок по составу и аналогичен валокордину♠ по действию. Помимо этих препаратов применяют близкие по составу и действию комплексные препараты — валосердин♠, новопассит♠ и др.

Сравнивать клиническую эффективность седативных средств довольно сложно в связи с тем, что на оценку препарата влияет не только состав входящих в него компонентов, но и субъективная оценка пациентом ценности употребляемого препарата. Приверженность к валокордину♠ может способствовать отрицанию больным терапевтической ценности аналогичного по составу препарата корвалол♠ и, наоборот, у лиц с более слабым типом нервной системы эффект седативных средств более ярок.

15.6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы оказывают стимулирующее влияние на функции головного мозга (преимущественно кора головного мозга), облегчают межнейронную передачу в виде повышения психической и двигательной активности.

При применении психостимуляторов повышаются умственная работоспособность, концентрация внимания, увеличивается скорость рефлексов, физическая выносливость, снижаются усталость, потребность во сне и пище. В высоких дозах психостимуляторы обладают аналептическим (пробуждающим) действием.

Выделяют следующие группы психостимуляторов, различающиеся по химической структуре и механизму действия:

●производные фенилалкиламина: амфетамин (фенамин♠);

●производные сиднонимина: мезокарб (сиднокарб♠);

●производные метилксантина: кофеин.

15.6.1. Производные фенилалкиламина

Амфетамин (рис. 15.20) представляет собой рацемическую смесь право- и левовращающего изомеров (левовращающий изомер относительно неактивен). Механизм психостимулирующего действия амфетамина связывают с его способностью вызывать высвобождение норадреналина и дофамина из пресинаптических окончаний. Кроме того, амфетамин несколько

эстеразу цАМФ, повышая концентрацию цАМФ в тканях мозга, сердца

идругих органов.

Впоследнее время выделяют механизм действия препаратов этой группы, связанный с блокадой аденозиновых рецепторов. Аденозин, стимулируя соответствующие α-рецепторы, вызывает гиперполяризацию клеток миокарда и ЦНС. Этот эффект имеет защитный характер, поскольку аденозин накапливается при гипоксии, а кофеин блокирует аденозиновые рецепторы и устраняет процесс торможения, связанный с действием аденозина.

Кофеин стимулирует кору головного мозга, с чем связывают его психостимулирующее действие. Для него характерно повышение умственной

ифизической работоспособности, устранение чувства усталости, уменьшение потребности во сне, однако действие кофеина зависит от типа нервной деятельности (у некоторых людей кофеин усиливает процессы торможения, вызывая сонливость). Кофеин оказывает не только психостимулирующее, но и аналептическое действие, связанное со стимулирующим влиянием на центры продолговатого мозга — дыхательный

исосудодвигательный (см. главу «Аналептики»).

Кофеин оказывает сложное влияние на сердечно-сосудистую систему, которое зависит от соотношения его центральных и периферических эффектов, а именно — прямое стимулирующее влияние на миокард (периферическое действие). Однако, возбуждая центры блуждающего нерва, кофеин вызывает брадикардию (центральное действие). Результат применения зависит от преобладающего влияния (центрального или периферического). В больших дозах кофеин, как правило, вызывает тахикардию, увеличивает потребность миокарда в кислороде, может вызвать аритмии.

На тонус сосудов кофеин оказывает неоднозначное действие: стимуляция сосудодвигательного центра приводит к повышению сосудистого тонуса (центральное действие), а непосредственное действие на гладкие мышцы сосудов вызывает их расслабление. При этом сосудорасширяющее действие происходит не на все сосудистые области: кофеин расширяет коронарные сосуды и сосуды почек, но суживает сосуды других внутренних органов. Сосуды мозга под влиянием кофеина суживаются (особенно если они были расширены) — с этим связывают благоприятное действие препарата при мигрени.

Кофеин расслабляет гладкие мышцы других органов, в том числе бронхов. Препарат несколько повышает диурез вследствие угнетения реабсорбции электролитов в почечных канальцах.