Аляутдин большой

ты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.

Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМКА–рецепторхлорный канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов с этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительности ГАМКА-рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время открытия хлорных каналов, в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием на ГАМКА-рецепторы. Эти вещества способны непосредственно стимулировать ГАМКА-рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие в большей степени характерно для средств для наркоза (например, тиопентала натрия). Кроме того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.

Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна — уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).

Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, проявляющееся сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, и явления последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.

Барбитураты (особенно фенобарбитал) индуцируют микросомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих ЛВ. Повышается также скорость метаболизма самих барбитуратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость может развиться в течение 1–3 мес). При применении барбитуратов воз-

никает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость, при этом отмена препарата сопровождается беспокойством, страхом, рвотой, судорогами, нарушениями зрения, ортостатической гипотензией,

втяжелых случаях возможен смертельный исход.

Всвязи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного реестра ЛС. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия фенобарбитал.

Фенобарбитал — длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действия

(рис. 11.3). В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. главу «Противоэпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет

ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин♠ и оказывает седативное действие. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия

препарата — 8 ч.

Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь). Как и все барбитураты, фенобарбитал вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное последействие — общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость, двигательные расстройства. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛС, в том числе ускоряет метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях препарат вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Циклобарбитал (гексобарбитал, фанодорм♠) — барбитурат короткой/ средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство. Препарат действует 5–6 ч, t½ составляет 20–25 ч. Последействие по сравнению с фенобарбиталом выражено незначительно. В настоящее время используют в составе комбинированного препарата реладорм♠ (циклобарбитал + диазепам).

При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связан-

ные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и АД, кроме того, барбирутаты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным влиянием на сосуды. Смерть наступает от остановки дыхания.

При лечении острых отравлений основные действия направлены на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адекватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания вещества из ЖКТ промывают желудок, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют форсированный диурез (внутривенно вводят 1–2 л 0,9% раствора натрия хлорида и сильнодействующий диуретик — фуросемид или маннитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза). Также полезно назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную сторону, что препятствует реабсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитуратов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ.

Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают аналептики (бемегрид, см. главу «Аналептики»), однако в тяжелых случаях они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии, развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства (норадреналин♠).

11.2.2. Алифатические соединения

Хлоралгидрат относят к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Препарат мало влияет на структуру сна. Поскольку хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. В качестве снотворного средства назначают редко. В настоящее время используют преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.

В качестве снотворного средства применяют также клометиазол, по химической структуре составляющий фрагмент тиамина (витамин В1). Препарат не обладает витаминными свойствами, а оказывает седативное, снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действия. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обуслов-

лено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного раствора. В качестве снотворного средства применяют внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состояниях возбуждения и беспокойства (особенно у пожилых больных). При алкогольных психозах, эклампсии препарат вводят внутривенно в виде инфузий.

Побочные эффекты: аллергические реакции, расстройства дыхания, тахикардия, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность, острая дыхательная недостаточность, детский возраст.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Снотворное действие золпидема обусловлено: а) блокадой NMDA рецепторов;

б) блокадой потенциалозависимых натриевых каналов; в) нарушением обратного нейронального захвата ГАМК; г) стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов;

д) блокадой кальциевых каналов N-типа.

2.Укажите снотворное средство из группы барбитуратов: а) нитразепам; б) зопиклон; в) рамелтеон;

г) хлоралгидрат; д) фенобарбитал.

3.Хлоралгидрат:

а) выводится почками в неизмененном виде; б) незначительно нарушает структуру сна; в) обладает раздражающим действием; г) относят к бензодиазепинам;

д) относят к снотворным ненаркотического типа действия.

4.К снотворным наркотического типа действия относят: а) рамелтеон; б) нитразепам;

в) фенобарбитал; г) золпидем; д) клометиазол.

Глава 12

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства применяют при эпилепсии для предупреждения или купирования эпилептических припадков (судорог или соответствующих им эквивалентов). Эпилепсия — хроническое заболевание, характеризующееся повторными относительно стереотипными припадками. Эпилептические припадки обусловлены возникновением патологических электрических разрядов в головном мозге. Поскольку эти разряды могут возникать в различных отделах коры и подкорковых структур, эпизоды судорожной активности нейронов головного мозга могут сопровождаться различными психическими, двигательными и вегетативными проявлениями (припадками).

Выделяют следующие основные формы эпилепсии.

●Генерализованные припадки (на ЭЭГ регистрируют судорожные волны в обоих полушариях):

—большие судорожные припадки (grand mal) — генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, заканчивающиеся общим расслаблением мышц. Если у больного большие припадки следуют один за другим более 5 мин без восстановления сознания, то такое состояние считают эпилептическим статусом;

—малые судорожные припадки (petit mal, абсансы) — кратковременные эпизоды потери сознания (длительностью 5–10 с) с характерными изменениями на ЭЭГ;

—миоклонус-эпилепсия — одиночные или повторяющиеся непроизвольные подергивания групп мышц (обычно кратковременные, без потери сознания).

●Парциальные (фокальные) судорожные припадки (изменения на ЭЭГ наблюдают в ограниченной области головного мозга) включают различные формы эпилептических припадков, возникающих с потерей или без потери сознания.

●Эпилептический статус — следующие один за другим судорожные припадки, при этом в интервале между припадками больной не приходит в сознание.

Патогенез развития эпилепсии недостаточно изучен. Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга придают нарушению баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими (глутамат, аспартат) нейромедиаторами. Медиаторы возбужающего характера (аминокислоты) взаимодействуют с нейрональными рецепторами (NMDA и AMPA — альфа-амино-3-гидрокси-5-метил- 4-изоксазол-пропионовая кислота), связанными с быстрыми натриевыми каналами. Показано, что содержание глутамата в тканях мозга в области эпилептогенного очага повышено, а содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено. Выделяют наследственные формы эпилепсии, сязанные с полиморфизмом потенциалозависимого натриевого канала.

По механизму действия выделяют следующие группы противоэпилептических средств (рис. 12.1).

●Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов:

—фенитоин;

—карбамазепин;

—ламотриджин.

●Средства, усиливающие тормозные эффекты в ЦНС (повышающие эффективность ГАМК-ергической системы):

—барбитураты:

фенобарбитал;

бензобарбитал;

примидон;

—бензодиазепины:

диазепам;

клоназепам;

лоразепам;

—средства, влияющие на метаболизм ГАМК в ЦНС:

вигабатрин;

тиагабин;

габапентин.

●Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот: фелбамат.

●Средства блокирующие нейрональные низкопороговые кальциевые каналы (Т-типа): этосуксимид.

●Средства, обладающие комбинированным действием:

—вальпроевая кислота;

—топирамат.

скорость всасывания препарата из ЖКТ в значительной степени зависит от лекарственной формы, состава таблеток (размера частиц, вспомогательных веществ), при этом время достижения максимальной концентрации вещества в крови может варьировать от 3 до 12 ч. 90% фенитоина устойчиво связывается с белками плазмы крови. Препарат метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит [5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин] образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Для фенитоина характерна кинетика «нулевого порядка», что обусловливает высокий риск передозировки препарата и возникновения токсических реакций. Этот тип кинетики характерен для насыщения ферментной системы субстратом. Фенитоин выводится из организма почками в основном в виде метаболитов, t½ варьирует от 12 до 36 ч в зависимости от концентрации препарата в плазме крови (большие значения t½ наблюдают при высоких концентрациях вещества в крови, что связано с насыщением ферментов печени, метаболизирующих фенитоин).

Фенитоин вызывает многочисленные побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошноту, рвоту, тремор, нистагм, атаксию, диплопию, гирсутизм, гиперплазию десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластную анемию, остеомаляцию (связано с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др. Отмечено тератогенное действие. Фенитоин вызывает индукцию микросомальных ферментов в печени и, таким образом, ускоряет метаболизм ряда ЛВ (глюкокортикоидов, эстрогенов, теофиллина), повышает их концентрацию в крови.

Карбамазепин (тегретол♠, финлепсин♠) — производное иминостильбена, наряду с выраженным противоэпилептическим эффектом оказывает нормотимическое (улучшение настроения) и антидепрессивное действия (рис. 12.3). Кроме того, карбамазепин обладает выраженной анальгети-

Карбамазепин — препарат выбора для предупреждения парциальных судорог и больших судорожных припадков. Его применяют для ослабления нейропатической боли, в частности при невралгии тройничного нерва (препарат выбора), а также для профилактики маниакально-депрессив- ных состояний.

Карбамазепин при приеме внутрь почти полностью всасывается из ЖКТ в кровь. Скорость всасывания препарата индивидуальна и подвержена колебаниям. Максимальная концентрация в плазме после приема внутрь достигается в течение 4–5 ч. В грудном молоке концентрация вещества достигает 60% концентрации в плазме крови матери. Препарат метаболизируется в печени, повышает скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени, выводится в основном почками (более 70%). Один из метаболитов (карбамазепин- 10,11-эпоксид) обладает противосудорожной, антидепрессивной и антиневралгической активностью.

Карбамазепин вызывает многочисленные побочные эффекты: потерю аппетита, тошноту, головную боль, сонливость, атаксию, нарушение аккомодации, диплопию (двоение в глазах), нарушения сердечного ритма, гипонатриемию, гипокальциемию, гепатит, аллергические реакции, лейкопению, тромбоцитопению, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови). Отмечают риск тератогенного воздействия. Применение препарата при беременности возможно только по жизненным показаниям. Поскольку карбамазепин угнетает психомоторные реакции, его не следует назначать лицам, деятельность которых требует повышенного внимания (например, водителям автотранспорта). Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентрацию некоторых ЛВ, в том числе противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, этосуксимида и др.).

Ламотриджин (ламиктал♠) блокирует потенциалозависимые натриевые каналы мембран нейронов, а также уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Ламотриджин применяют практически при всех формах эпилепсии: для предупреждения парциальных судорог, больших судорожных припадков, малых приступов эпилепсии. Препарат назначают для лечения эпилепсии, устойчивой к другим противоэпилептическим средствам, или в качестве дополнения к терапии другими препаратами. Побочные эффекты ламотриджина: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания.