Аляутдин большой

Вещества, избирательно блокирующие Нн-холинорецепторы ганглиев мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Нм-холинорецепторы скелетных мышц, — курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, преимущественно стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков:

●М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин, цевимелин;

●Н-холиномиметики: никотин, цитизин (цититон♠), лобелин;

●М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (карбахолин♠).

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию (см. рис. 8.2). М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, проявляющих неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Известно 5 подтипов М-холинорецепторов (М1, М2, М3, М4, М5). Наиболее подробно изучены М1-, М2- и М3-холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с ферментами или ионными каналами.

Так, М2-холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с Gi-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФзависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. Нарушается фос-

форилирование кальциевых каналов кардиомиоцитов, в результате чего во время деполяризации мембраны в кардиомиоциты поступает меньше Са2+. Это приводит к замедлению спонтанной диастолической деполяризации и, следовательно, к снижению автоматизма синоатриального узла

иЧСС. Кроме того, при стимуляции М2-холинорецепторов активируются калиевые каналы, усиливается выход калия из клетки и возникает гиперполяризация мембраны. Вход Са2+ через потенциалозависимые каналы в кардиомиоциты при этом снижается, что также способствует развитию тормозных эффектов. Уменьшаются также сократимость предсердий

иатриовентрикулярная проводимость, рефрактерный период в атриовентрикулярном узле удлиняется. Напротив, в предсердиях рефрактерный период укорачивается, проведение импульсов по предсердиям ускоряется. Влияние парасимпатической иннервации на желудочки выражено

в меньшей степени, поэтому при стимуляции М2-холинорецепторов сократимость желудочков по сравнению с предсердиями снижается незначительно.

М2-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.

М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, активирующими фосфолипазу С.

При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, способствующий высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция).

Врезультате при стимуляции М3-холинорецепторов в цитоплазме увеличивается концентрация Са2+, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез.

Вмембранах эндотелиальных клеток сосудов находятся неиннерви-

руемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции увеличиваются синтез и высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), вызывающего расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.

М1-холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция

М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хло-

бетель) в смеси с другими компонентами (листья перечного растения Piper betle и др.) используются местным населением как легкое наркотическое средство под названием бетель.

Пилокарпин — алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез (слюнных, слезных, потовых), поэтому его иногда в небольших дозах (5–10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта), которая может быть результатом радиационного облучения области головы и шеи или болезни Шегрена. В ряде стран выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген ). Но поскольку пилокарпин, будучи третичным амином (см. рис. 8.2), и, следовательно, неполярным липофильным соединением, проникает в ЦНС и обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазного давления.

Величина внутриглазного давления зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза). Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть (гребешковую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.3).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которого регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой (m. sphincter pupillae) и радиальной (m. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная — симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок сужается, а при сокращении радиальной мышцы — расширяется.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы — заболевания, характеризующегося постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что мо-

Рис. 8.3. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию (толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)

жет привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза, чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повышаться до 60–80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет 16–26 мм рт.ст.). Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт.

Пилокарпин, как и все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз), а также сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.

В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной формы глаукомы, и в этом случае его используют в первую очередь (препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится тоньше, способствуя раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного давления. При закрытоугольной форме глаукомы пилокарпин часто применяют перед оперативным вмешательством и для купирования острого приступа глаукомы.

Назначают пилокарпин и при открытоугольной форме глаукомы, при которой имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу. Сокращение цилиарной мышцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются в размерах, и улучшается отток внутриглазной жидкости.

Пилокарпин применяют в виде 1–2% водных растворов (продолжительность действия 4–8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8–12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1–2 раза в сутки). Выпускают комбинированные препараты, содержащие пилокарпин с эпинефрином (глазные пленки пиларен♠) и пилокарпин с тимололом (глазные капли фотил♠).

Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, и он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность — глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, называемое спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина. Кроме того, пилокарпин вызывает макропсию (предметы кажутся увеличенными

ивидны нечетко). При длительном применении пилокарпина возможны фиброзные изменения внутриглазных мышц, необратимый миоз, повышение проницаемости капилляров, появление отеков и кровоизлияний. В связи с этим один раз в год рекомендуется прерывать лечение пилокарпином на несколько месяцев с заменой его на тимолол. Пилокарпин

идругие М-холиномиметики в глазных лекарственных формах противопоказаны при ирите и иридоциклите.

секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую можно наблюдать в начале действия никотина.

Всвязи с тем, что никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин, см. рис. 8.4), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга.

ВЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом, он быстро элимини-

руется из организма (t½ 1,5–2 ч). К действию никотина быстро развивается толерантность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают гиперсаливацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, сменяющуюся тахикардией, повышение АД, одышку, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основная мера помощи — искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, содержащимися в табачном дыме и оказывающими раздражающее и канцерогенное действия. Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, связанный с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный накожный пластырь, в течение 24 ч равномерно выделяющий небольшие количества никотина).

Вмедицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелин и цитизин.

Лобелин — алкалоид тропического растения Lobelia inflata, третичный амин (см. рис. 8.4). Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Вначале лобелин, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и снижение АД, но затем вследствие стимуляции Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников АД повышается.

Цитизин — алкалоид, содержащийся в растениях ракитник (Cytisus Laburnum) и термопсис (Thermopsis Lanceolata), вторичный амин. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный центр. Выпускается в виде 0,15% раствора под названием «Цититон»♠. В отличие от лобелина цитизин вызывает только прессорный эффект (повышает АД).

Цитизин и лобелин входят в состав таблеток «Табекс»♠ и «Лобесил»♠, применяемых для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон♠ и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Действуют эти вещества кратковременно (в течение 2–5 мин). Однако эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, снижающими рефлекторную возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, средства для наркоза). Применяют их редко при отравлении угарным газом и асфиксии новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести искусственную вентиляцию легких). При передозировке эти вещества могут вызвать рвоту, тонико-клонические судороги и остановку сердца. Противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, отеке легких.

М-, Н-холиномиметики

Ацетилхолин — нейромедиатор, передающий возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетил- холин-хлорида♠. При введении ацетилхолина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных, пищеварительных и др. экзокринных желез. Действие ацетилхолина на частоту сердечных сокращений (ЧСС) может осложняться возникновением рефлекторных эффектов со стороны симпатической системы и зависит