Аляутдин большой

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 133

3.3.1. Повторное применение лекарственных веществ

Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях ЛС, различают:

●кумуляцию;

●сенсибилизацию;

●привыкание (толерантность);

●лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление

ворганизме ЛВ или вызываемых им эффектов.

●Материальная кумуляция — увеличение в крови и/или тканях содержания ЛВ после каждого последующего введения по сравнению с предыдущим. При повторных введениях могут накапливаться ЛВ, медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать при дозировании подобных препаратов.

●Функциональная кумуляция — усиление эффекта ЛВ при повторных введениях в отсутствии повышения его концентрации в крови и/ или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка») у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы крови, приобретающие при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается

как к терапевтическим, так и токсическим эффектам ЛВ. Например, при длительном применении морфина возникает толерантность не только к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр.

Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества). Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/ или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к ЛВ может развиться в течение нескольких дней или месяцев.

В случае развития привыкания делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может возникнуть перекрестное привыкание (если эти вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).

Частный случай привыкания — тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phylaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается, и гипертензивный эффект препарата (повышение АД) ослабляется.

Другой частный случай привыкания — митридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность ко многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость.

Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 135

через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

●Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

●Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции — состояния, включающего объективные и субъективные нарушения.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).

Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все более высокие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания.

Токсикомания — использование веществ с целью получения одурманивающего действия.

Наркомания — частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

3.3.2. Комбинированное применение и взаимодействие лекарственных веществ

При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn — вместе, erg — работа) — однонаправленное действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект, превышающий эффекты каждого вещества в отдельности.

Если эффект комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норэпинефрина и фенилэфрина, стимулирующих α-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты средств для ингаляционного наркоза.

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму их эффектов. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) потенцирует действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрацию последних.

ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм) или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Явление синергизма часто применяют в медицинской практике, так как оно позволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении нескольких ЛС в меньших дозах. При этом риск появления побочных эффектов уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti — против, agon — борьба) — уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Различают следующие виды антагонизма: прямой функциональный антагонизм, косвенный функциональный антагонизм, физический антагонизм, химический антагонизм.

●Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, к функциональным антагонистам относятся стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частный случай прямого антагонизма — конкурентный антагонизм, возникающий у ЛВ, имеющих близкую химическую структуру и конкурирующих за связь с рецептором. Так, в качестве конкурентного антагониста морфина и других наркотических анальгетиков применяют налоксон. Некоторые ЛВ имеют сходную химическую структуру с метаболитами микроорганизмов или опухолевых клеток и вступают с ними в конкуренцию за участие в одном из звеньев биохимического процесса. Такие ве-

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 137

щества получили название антиметаболиты. Замещая один из элементов в цепи биохимических реакций, антиметаболиты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды — конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, необходимой для развития некоторых микроорганизмов, метотрексат — конкурентный антагонист дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках.

●Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какоголибо органа, и при этом в основе их действия лежат разные механизмы. Например, к косвенным антагонистам в отношении действия на гладкомышечные органы относят ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов, стимулируя М-холинорецепторы) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов вследствие прямого миотропного действия).

●Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция ЛВ и токсинов на поверхности активированного угля). Явление физического антагонизма применяют при лечении отравлений.

●Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидотов. Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяют натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют дигибайнд — моноклональное антитело, образующее с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протамина сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрали-

зуя его антикоагулянтное действие.

При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости возникновения фармакологических эффектов, их выраженности и продолжительности.

Если в результате комбинированного применения ЛВ достигнут более выраженный терапевтический эффект, ослаблены или предупрежде-

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 139

В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется концентрация активной формы ЛВ в крови и тканях и, как следствие, — конечный фармакологический эффект.

Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочнокишечного тракта

При одновременном нахождении нескольких ЛВ в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений следующие.

●Изменение рН среды. Большинство ЛВ всасывается из ЖКТ в кровь с помощью пассивной диффузии. Таким путем всасываются липофильные неполярные молекулы ЛВ. Многие ЛВ являются слабыми основаниями или слабыми кислотами, и степень их ионизации зависит от рН среды. Изменяя рН среды желудка или кишечника, можно изменить степень ионизации молекул, а следовательно, и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты), ослабляя тем самым их фармакологический эффект.

●Образование трудновсасывающихся комплексов. ЛС, обладающие адсорбционными свойствами (активированный уголь), анионообменные смолы (колестирамин), ионы кальция, магния, алюминия образуют со многими ЛВ комплексы, плохо всасывающиеся из ЖКТ.

●Изменение перистальтики ЖКТ. Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических, антихолинэстеразных средств, слабительных средств уменьшает всасывание дигоксина. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и улучшает всасывание дигоксина.

Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками плазмы крови

После поступления в системный кровоток многие ЛВ обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить лекарственное взаимодействие в результате конкурентного вытеснения одного ЛВ другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота вытесняет толбутамид из комплекса с белками, в результате чего концентрация свободных молекул последнего возрастает, и его гипогликемический эффект усиливается. Таким же действием обладают сульфаниламиды.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма

Метаболизм многих ЛВ осуществляется с участием микросомальных ферментов печени. ЛВ способны изменять их активность. Активность ферментов печени индуцируют (повышают) фенобарбитал, рифампицин, фенитоин и др. Это приводит к ускорению инактивации и ослаблению терапевтического эффекта других ЛВ (например, дигоксина, теофиллина, хинидина). Активность ферментов печени ингибируют верапамил, циметидин, ципрофлоксацин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, теофиллин, кофеин, снижается, их действие усиливается, и могут проявиться токсические эффекты.

Некоторые ЛВ влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, участвующую в метаболизме меркаптопурина, и его токсическое действие на систему кроветворения резко возрастает.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения из организма

Основной орган выведения ЛВ и их метаболитов — почки, поэтому рН мочи имеет большое значение для экскреции многих ЛВ. Этот показатель регулирует степень ионизации слабокислых и слабощелочных соединений, определяющую их реабсорбцию в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ (например, кофеина, морфина, диазепама), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов), и их эффекты снижаются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных ЛВ. Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид, применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и слабых оснований соответственно.

Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ

Фармакодинамический вид взаимодействия ЛВ возникает в процессе реализации их фармакологического действия. Наиболее часто такое взаимодействие отмечают при одновременном применении агонистов

иантагонистов одних и тех же рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норэпинефрина

иизопреналина соответственно). Симпатолитики (резерпин, гуанетидин)

Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику… 141

ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов.

Кослаблению эффектов приводит одновременное применение ЛС, действующих противоположным образом на системы организма, например угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (психостимуляторы) ЦНС.

Кусилению действия приводит одновременное применение ЛС, оказывающих однонаправленное действие.

Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного комбинированного приема лекарственных

препаратов:

●принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интер-

валами в 30, 40, 60 мин;

●заменить один из лекарственных препаратов на другой;

●изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями) препаратов;

●отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной комбинации препаратов).

3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакокинетика и фармакодинамика ЛВ зависят от того, в какое время их принимает пациент, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности эндогенных биологически активных веществ (ферментов и др.), а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. сhronos — время) — направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Один из разделов хронобиологии — хронофармакология, изучающая периодические изменения активности ЛВ в зависимости от времени введения и влияния ЛВ на биологические ритмы организма.

Биологические ритмы — периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов (рис. 3.2):

●акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений;