Аляутдин большой

При воздействии индукторов микросомальных ферментов повышается скорость биотрансформации ЛВ, метаболизирующихся этими ферментами (см. табл. 1.3), приводя к ослаблению их терапевтического действия. Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме многих ЛВ (более 60% препаратов, применяемых в клинической практике), индукция этого изофермента достаточно часто может иметь нежелательные последствия.

Некоторые ЛВ (например, фенобарбитал, рифампицин) являются универсальными индукторами, повышая активность нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A4, и, как следствие, ослабляют терапевтические эффекты многих ЛВ. Например, эффективность пероральных контрацептивов может снизиться на фоне лечения рифампицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма входящих в их состав эстрогенов.

Если в процессе биотрансформации ЛВ образуются токсичные метаболиты, индукция метаболизирующих это вещество ферментов приводит к повышению риска его токсического действия. Так, индукция CYP2Е1 при хроническом употреблении алкоголя или приеме противотуберкулезного препарата изониазида (см. табл. 1.3) увеличивает токсичность парацетамола.

Токсичные вещества, вызывающие злокачественные новообразования (канцерогены), могут быть образованы в результате метаболизма некоторых веществ, находящихся в пищевых продуктах или окружающей среде, под действием изоферментов CYP1А2 и CYP1А1 (без метаболической активации эти вещества не канцерогенны). Индукция изоферментов противоязвенным препаратом омепразолом повышает опасность образования таких канцерогенов.

Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных ферментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение нескольких недель). Рифампицин оказывает более быстрый эффект, существенно повышая активность ферментов, уже через 2–4 дня от начала применения.

Препараты некоторых лекарственных растений могут ускорять метаболизм ЛВ. Например, препараты зверобоя, применяемые в качестве легких антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента CYP3A4 и поэтому ослабляют или предупреждают действие ЛВ, метаболизирующихся при участии этого изофермента.

Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены, метилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества, применяемые в промышленности (например, полихлорированные бифенилы), или побочные продукты химического синтеза (диоксин) вызывают

индукцию изофермента CYP1A2. Индукция изофермента CYP2Е1 развивается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1.3).

Внекоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора (аутоиндукция), вследствие чего ослабляются его фармакологические эффекты. Аутоиндукция характерна для барбитуратов (в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерантности при их длительном приеме.

Некоторые ЛВ снижают активность микросомальных ферментов, в результате чего повышается концентрация в крови веществ, метаболизируемых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики, кетоконазол (и другие азолы), ципрофлоксацин, ингибируя изоферменты CYP3A4/3А5, замедляют микросомальное окисление варфарина, что может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Ингибирование этого же изофермента противогрибковыми азолами может усилить проявления нефротоксического действия циклоспорина — иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации органов. Токсическое действие теофиллина, метаболизирующегося при участии CYP1A2, резко усиливается при его одновременном назначении с антибактериальным препаратом ципрофлоксацином, ингибирующим этот изофермент. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке, ингибируют изофермент CYP3A4 преимущественно в стенке кишечника, в результате чего в системном кровотоке повышается концентрация многих ЛВ и возрастает риск их токсических эффектов (см. табл. 1.3).

Напротив, применение пролекарства одновременно с ингибиторами ферментов, участвующих в образовании его активного метаболита, может привести к уменьшению концентрации активного вещества в крови

иснижению терапевтического эффекта этого препарата. Примером такого взаимодействия является снижение эффекта клопидогрела, применяемого для предупреждения тромбозов при его назначении вместе с противоязвенным препаратом омепразолом, ингибитором CYP2C19 (клопидогрел превращается в активный метаболит под действием нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в большей степени под действием CYP2C19).

Вотличие от индукторов метаболизма ингибиторы ферментов действуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема соответствующего препарата).

Следует добавить, что некоторые индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов одновременно выполняют такую же функцию в отношении «выкачивающего» транспортера Р-гликопротеина (и некоторых других транспортеров), еще в большей степени изменяя (повышая

или снижая) эффект ЛВ, являющихся их общими субстратами. Трава зверобоя не только индуцирует изофермент CYP3A4, но и является индуктором Р-гликопротеина, а некоторые компоненты сока грейпфрута ингибируют и этот транспортер и изофермент.

При одновременном применении ЛВ с индукторами или ингибиторами транспортеров и/или ферментов метаболизма этих ЛВ необходимо корректировать назначаемые дозы ЛВ. То же необходимо делать и при отмене индукторов или ингибиторов.

Изменения активности ферментов метаболизма ЛВ могут определяться генетическими факторами. Такие изменения имеют в своей основе передающиеся из поколения в поколение мутации генов, кодирующих синтез данных ферментов. Данный феномен носит название генетического полиморфизма и имеет следствием значительные межиндивидуальные различия в метаболизме ЛВ. При этом у определенного процента больных, принимающих данное ЛВ, активность метаболизирующих ферментов может быть повышена, в связи с чем процесс биотрансформации ЛВ ускоряется, а его действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена (недостаточность ферментов), вследствие чего биотрансформация ЛВ будет происходить медленнее, а его действие будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛВ позволяют выделить среди популяции группы, различающиеся по активности различных ферментов:

●группа с медленной скоростью метаболизма (медленные метаболизаторы);

●группа с быстрой скоростью метаболизма (быстрые метаболизаторы);

●группа с нормальной скоростью метаболизма.

Часто отмечается генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450. Известны последствия генетического полиморфизма изофермента CYP2C19, участвующего в метаболической активации антитромботического препарата клопидогрела. При этом может наблюдаться снижение ферментативной активности CYP2C19 вплоть до ее полной потери, что сопровождается снижением терапевтического эффекта препарата, или (реже) — повышение активности фермента и увеличение риска кровотечений.

Известны случаи генетического полиморфизма ферментов, не имеющих отношения к системе цитохрома Р-450. Например, при ацетилировании противотуберкулезного препарата изониазида у определенного процента больных в популяции выявляют недостаточность фермента N-ацетилтрансферазы («медленные ацетиляторы»), а у других больных

активность этого фермента повышена («быстрые ацетиляторы»). У «медленных ацетиляторов» концентрация изониазида в плазме крови в 4–6 раз выше, чем у «быстрых ацетиляторов», что может стать причиной токсического действия препарата. Примеры влияния генетической недостаточности некоторых ферментов на действие ЛВ приведены в табл. 1.4.

Таблица 1.4. Реакции организма на лекарственные вещества при генетической недостаточности некоторых ферментов

1.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

ЛВ и продукты их биотрансформации выводятся из организма в основном почками (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью в просвет кишечника).

1.7.1. Почечная экскреция

Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех основных процессов:

●клубочковой фильтрации;

●активной секреции в проксимальных канальцах;

●канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация

При фильтрации плазмы крови через фильтрационный барьер почек ЛВ под гидростатическим давлением поступают из капилляров почечных клубочков в просвет капсулы и далее в почечные канальцы. Фильтрационный барьер состоит из слоя эндотелиальных клеток (промежутки между которыми 70–100 нм), базальной мембраны и эпителиальных клеток внутреннего листка капсулы (подоцитов). Базальная мембрана и слой подоцитов препятствуют фильтрации отрицательно заряженных соединений и определяют размер веществ, способных пройти через фильтрационный барьер. По разным данным, они ограничивают фильтрацию веществ, диаметр молекул которых превышает 6 нм, и препятствуют фильтрации молекул более 8 нм в диаметре. Отрицательный заряд и большой размер альбуминов и других белков плазмы крови почти полностью исключают их фильтрацию в почечных клубочках. В связи с этим экскреция веществ, связывающихся с плазменными белками, происходит медленнее, поскольку в связанном состоянии они не проходят через фильтрационный барьер почечных клубочков.

Активная канальцевая секреция

Путем активной секреции в просвет канальцев выделяются многие вещества, экскретируемые почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации, в результате чего ЛВ удаляется из плазмы крови практически полностью. Существуют отдельные транспортные системы для органических кислот (транспортеры органических анионов) — пенициллинов, салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, фуросемида и др., и для органических оснований (транспортеры органических катионов) — морфина, хинина, допамина, серотонина, трициклических антидепрессантов, никотина и др. Транспортеры органических катионов

ианионов обеспечивают перенос через мембраны как гидрофильных, так

игидрофобных (липофильных) веществ. Большинство из них относятся к семейству SLC-транспортеров и находятся как на апикальной (обращенной в просвет канальца), так и на базолатеральной мембранах эпителиальных клеток, причем, как правило, через апикальную и базолатеральную мембраны вещества переносят разные транспортеры.

Наряду с SLC-транспортерами органических анионов в апикальной мембране функционируют АТФ-зависимые «выкачивающие транспортеры (белки множественной лекарственной резистентности), выводящие из эпителия в просвет канальцев конъюгаты ЛВ с глутатионом и глюкуроновой кислотой.

Вотличие от клубочковой фильтрации канальцевая секреция обеспечивает эффективное выведение из организма веществ, связанных

сбелками плазмы крови. Это объясняется тем, что канальцевая секреция ЛВ не сопровождается одновременным выведением воды, поэтому концентрация свободного вещества в плазме крови снижается и происходит диссоциация связанных с белками молекул вещества. Пенициллин, связываемый на 80% с белками плазмы крови, очень медленно фильтруется в клубочках, но практически полностью выводится путем активной секреции в проксимальных канальцах.

Впроцессе секреции как органические кислоты, так и органические основания могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается, а его концентрация в плазме крови дольше поддерживается на более высоком уровне. Этот вид лекарственного взаимодействия используется для пролонгирования действия пенициллина при введении пробенецида, выводящегося в просвет почечных канальцев тем же транспортным белком, что и пенициллин.

Канальцевая реабсорбция

Через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким путем реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) в почках практически не реабсорбируются и выводятся из организма.

Выведение почками слабых кислот и слабых оснований находится в прямой зависимости от степени их ионизации и, следовательно, от рН почечного фильтрата, который варьирует в пределах от 4,5 до 8,0. Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выведение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Для ускорения выведения почками слабых оснований следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (снизить рН мочи). Обычно в таких случаях вводят аммония хлорид. И, наоборот, с целью увеличения экскреции слабых кислот назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышая рН мочи). Внутривенное введение, в частности, натрия гидрокарбоната используют для ускорения выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты) осуществляется путем активного транспорта в дистальных канальцах.

1.7.2. Выведение через желудочно-кишечный тракт

Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины, ампициллин, рифампицин, морфин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов. ЛВ проникают в гепатоциты через эндотелий печеночного синуса путем пассивной диффузии (липофильные вущества) или с помощью транспортных белков. ЛВ (полярные и некоторые липофильные вещества), а также эндогенные вещества (лейкотриены, билирубин) захватываются гепатоцитами путем облегченной диффузии или вторичного активного транспорта при участии специальных транспортных систем для органических анионов и катионов, локализованных в синусоидальной (базолатеральной) мембране гепатоцитов. Эти транспортеры могут работать в двух направлениях: не только транспортировать вещества в гепатоциты, но и выводить ЛВ и их метаболиты из гепатоцитов в кровь.

Выделение веществ и их метаболитов в желчь происходит с помощью активного транспорта при участии Р-гликопротеина и других АТФзависимых транспортных белков, находящихся в каналикулярной (канальцевой) мембране гепатоцитов (рис. 1.9). Некоторые АТФ-зависимые транспортеры также локализованы в базолатеральной мембране гепатоцитов и опосредуют активный транспорт ЛВ и их метаболитов в кровеносную систему. Таким образом, транспортная система гепатоцитов обеспечивает скоординированный перенос веществ из крови в гепатобилиарную систему и выведение некоторых веществ и их метаболитов в системный кровоток для последующей экскреции почками.

Транспорт ЛВ в гепатоциты имеет большое значение для пресистемной элиминации ЛВ, особенно если эти ЛВ интенсивно метаболизируются под действием микросомальных ферментов печени.

Захват гепатоцитами некоторых ЛВ, таких как статины (симвастатин, ловастатин, правастатин), при их первом прохождении через печень

спомощью транспортера ОАТР1В1 критичен для терапевтического действия этих ЛВ и их системных побочных эффектов (миопатия). В связи

стем, что статины ингибируют синтез холестерина в печени, их терапевтический эффект непосредственно зависит от активности транспортера. Ингибиторы ОАТР1В1 (гемфиброзил, циклоспорин) могут снижать гиполипидемический эффект статинов, препятствуя их проникновению

Некоторые ЛВ плохо всасываются в ЖКТ и полностью выводятся из организма через кишечник. Их в основном применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (например, неомицин, нистатин, ванкомицин).

1.7.3. Другие пути выведения

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторая часть этанола также выводится легкими, при этом содержание этанола в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в плазме крови.

Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными и слюнными железами, железами желудка (хинин, морфин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). При выделении слюнными железами и железами желудка и кишечника ЛВ могут всасываться вновь.

Выведение лекарственных веществ слюнными железами

ЛВ проникают в ротовую полость из слюнных желез путем пассивной диффузии через мембраны эпителия, а также с потоком жидкости через десневую щель. В связи с тем, что пассивная диффузия является основным механизмом секреции ЛВ, со слюной в основном секретируются липофильные вещества. Известно, что концентрация некоторых ЛВ в слюне коррелирует с их концентрацией в плазме крови, что может быть использовано для фармакокинетических исследований. Выведение слабых кислот и слабых оснований, а следовательно, их концентрация в слюне зависят от рН слюны. Вследствие непостоянства этого показателя данный тест применительно к таким веществам может быть использован ограниченно. Концентрация некоторых ЛВ (парацетамол, лидокаин, соли лития, прокаинамид) в слюне превышает их концентрацию в плазме крови (например, соотношение этих концентраций для прокаинамида составляет 3,5, для парацетамола — 1,4, а для солей лития — 2,85).

Выведение лекарственных веществ молочными железами

Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, антитиреоидные средства, тетрациклины, эритромицин, сульфаниламиды, соли лития, кофеин, этанол, никотин) выделяются молочными железами в период лактации, при этом интенсивность выделения зависит от липофильности веществ и степени их ионизации. Поскольку грудное молоко имеет более кислую реакцию (рН=6,5), чем плазма крови (рН=7,4), кон-

центрация слабых оснований в нем достигает более высоких значений (по сравнению с концентрацией слабых кислот), чем в плазме крови. В связи с этим такие вещества, как никотин, морфин, снотворные средства из группы бензодиазепинов и другие слабоосновные соединения могут накапливаться в грудном молоке и во время кормления, выделяясь молочными железами, попасть в организм ребенка. Этанол проникает

вгрудное молоко и достигает там таких же концентраций, как в плазме крови. Вещества, связывающиеся с жирами, концентрируются в молоке

взначительной степени. Концентрация теофиллина в грудном молоке составляет 70%, а хлорамфеникола — 50%. Вещества, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови, секретируются молочными железами медленнее. Однако даже небольшое количество чужеродного вещества

вгрудном молоке может вызвать у младенца аллергические реакции. Продолжение грудного вскармливания противопоказано при необходимости приема изониазида, хлорамфеникола, солей лития, противоопухолевых и некоторых противовирусных ЛС.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное ЛВ удаляется из организма, введено понятие элиминация, объединяющее два процесса — биотрансформацию и выведение. Количественно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).

1.8. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом зависят от концентрации ЛВ в органах или тканях, где оно оказывает свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют концентрацию ЛВ в плазме крови, которая для большинства веществ коррелирует с их концентрацией в органах-мишенях.

В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (биотрансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически. Концентрацию ЛВ измеряют в плазме крови сразу и через определенные промежутки времени после его введения и на основании полученных дан-