Аляутдин большой

8.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

К препаратам этой группы относят вещества, блокирующие М-холинорецепторы (М-холиноблокаторы), Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторы) и вещества, блокирующие Н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства).

8.2.1. М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, М-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.

М-холиноблокаторы вызывают:

●расширение зрачков (мидриаз);

●паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

●повышение ЧСС (тахикардию);

●повышение атриовентрикулярной проводимости;

●снижение тонуса гладких мышц бронхов;

●снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

●уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Кроме того, М-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической

системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую иннервацию, уменьшая их секрецию.

Среди М-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхождения и синтетические соединения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых (Solanaceae): красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium) и скополии (Scopolia carniolica).

Главный алкалоид этих растений — L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина — атропин. Атропин по химической структуре представляет собой сложный эфир тропина и D-, L-троповой кислоты (рис. 8.6), относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем. В тех же растениях содержится другой алкалоид с М-холиноблоки-

Атропин блокирует М3-холинорецепторы экзокринных желез (желез внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных и потовых желез.

Атропин блокирует М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка, уменьшая выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. В результате секреция хлористоводородной кислоты снижается.

Атропин блокирует неиннервируемые М3-холинорецепторы эндотелия сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов. Однако он препятствует взаимодействию рецепторов с М-холиномиметическими веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.

Многие из этих эффектов атропина (и других М-холиноблокаторов) используют в медицинской практике.

Показания к применению атропина. Способность атропина вызывать расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты, иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика. Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) позволяет использовать его для определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика). После инстилляции в глаз 0,5–1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдается через 30–40 мин, паралич аккомодации — через 1–3 ч. Действие атропина на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10–14 дней. Продолжительное расширение зрачков — преимущество атропина при лечении воспалительных заболеваний глаза. При длительном применении атропина возможны местное раздражение и гиперемия конъюнктив, развитие конъюнктивита. Системные реакции при закапывании атропина в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей

илиц преклонного возраста.

Всвязи со способностью повышать атриовентрикулярную проводимость атропин применяют при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения. Используют его также при синусовой брадикардии.

Всвязи с тем, что атропин понижает тонус бронхов и уменьшает секрецию бронхиальных желез, его можно применять как бронхолитическое средство для купирования и предупреждения бронхоспазма.

Однако в настоящее время с этой целью в основном используют другие М-холиноблокаторы — ипратропий♠, тиотропий♠ и тровентол♠, которые

вводят ингаляционно. Эти вещества — четвертичные аммониевые соединения, в отличие от атропина они плохо всасываются в кровь с поверхности легких (а также из кишечника при проглатывании) и практически не вызывают системных побочных эффектов.

Эффект уменьшения секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые другие М-холиноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Это действие атропина связано с блокадой нескольких подтипов М-холинорецепторов, в том числе М3-холинорецепторов париетальных клеток, секретирующих хлористоводородную кислоту, и М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка, выделяющих гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками). В настоящее время из препаратов этой группы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в основном используют избирательный блокатор М1-холинорецепторов — пирензепин. Пирензепин снижает секрецию хлористоводородной кислоты в меньшей степени, чем атропин, но в отличие от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных с блокадой М2- и М3-холинорецепторов.

Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмолитическим действием, поэтому он применяется при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах): спазмах кишечника (кишечная колика), желчных протоков (печеночная колика); в меньшей степени атропин эффективен при почечной колике.

Атропин уменьшает секрецию трипсиногена поджелудочной железой, поэтому его можно применять в лечении острого панкреатита (при остром панкреатите трипсиноген превращается в трипсин непосредственно в тканях поджелудочной железы, что приводит к ее разрушению).

Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями, при этом атропин, блокируя М2-холинорецепторы сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность рефлекторной остановки сердца. При этом полезной также является способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез, снижать риск развития рефлекторного ларингоспазма и оказывать противорвотное действие.

Атропин используют как специфический антидот при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Кроме того, атропин, проникая через ГЭБ, блокирует М-холино- рецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать проявления болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию. В настоящее

время в качестве противопаркинсонических средств используют центральные М-холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол♠), бипериден (акинетон♠), которые преимущественно блокируют М-холинорецепторы ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выраженные периферические побочные эффекты.

Применяют атропин в виде атропина сульфата♠ внутрь, парентерально и местно в виде глазных лекарственных форм. Внутрь назначают за 30– 40 мин до еды. Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро проникает в ЦНС (в течение 30–60 мин). Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты. Период полуэлиминации составляет около 2 ч. Выводится почками (около 30–50%

внеизмененном виде). Продолжительность действия при введении внутрь составляет 4–6 ч.

Побочные эффекты атропина. Припримененииатропинавозникаютследующие побочные эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов

вразличных органах и тканях:

●сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;

●нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;

●повышение ЧСС (тахикардия);

●обстипация (запор) вследствие снижения тонуса и перистальтики ЖКТ и повышения тонуса сфинктеров;

●нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и моторики стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.

Атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеиспускания атропин противопоказан при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Атропин противопоказан также при тахиаритмиях, атонии кишечника.

Симптомы и принципы лечения острого отравления атропином. В больших дозах атропин вызывает эффекты, связанные со стимулирующим действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, нарушение памяти, координации. Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином. Кроме того, для отравления атропином характерны:

●расширение зрачков и затуманенность зрения;

●фотофобия (светобоязнь);

●ощущение присутствия песка в глазах вследствие снижения секреции слезных желез;

●сухость слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани, что может привести к нарушению глотания и речи;

●жажда, сухость, покраснение кожи и повышение температуры тела (вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи; у детей температура может повышаться до 42 °С);

●тахикардия (160–190 в минуту), экстрасистолы, ишемия миокарда;

●головная боль, головокружение;

●задержка мочеиспускания;

●в тяжелых случаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации, бред, возможны судороги, которые сменяются состоянием угнетения и комой.

Смерть наступает от паралича дыхательного центра (летальная доза для взрослых 100 мг).

Частой причиной отравления, особенно у детей, бывает употребление растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена, летальная доза для детей — 10 мг — содержится в 2–3 ягодах красавки). Появление токсических концентраций атропина в крови может быть при передозировке атропина, а также при его закапывании в глаз. Симптомы интоксикации могут вызвать и другие средства с М-холиноблокирующей активностью, например трициклические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин, антипсихотическое средство аминазин♠.

Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин, галантамин). Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка раствором перманганата калия и назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина♠ (можно крепкий чай); для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез. При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия. При необходимости проводится искусственное дыхание.

Препараты красавки (белладонны) содержат атропин. Применяют в виде настойки и экстрактов (сухой и густой) в качестве спазмолитических средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков и других гладкомышечных органов.

Препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон»♠, «Бесалол»♠, «Бепасал»♠, «Беллалгин»♠; свечей «Бетиол»♠, «Анузол»♠; «Капель Зеленина»♠ и др.

Скополамин (l-гиосцин) — алкалоид, содержащийся в тех же растениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину (сложный эфир скопина и троповой кислоты). Выпускают в виде скополамина гидробромида (рис. 8.7).

Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой М-холино- рецепторов в периферических органах и тканях и в ЦНС. Через ГЭБ ско-

Рис. 8.7. Химические структуры некоторых М-холиноблокаторов

поламин (рКа=7,2) проникает в большей степени, чем атропин (рКа= 9,0), так как при рН плазмы крови большее его количество находится в неионизированном состоянии. Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно различаются. Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости. Кроме того, скополамин вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти). В токсических дозах скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и затем коматозное состояние.

Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность угнетать вестибулярные центры и оказывать противорвотное действие при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилакти-

ки морской и воздушной болезни. Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон»♠, которые принимают для предупреждения тошноты и рвоты перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч. Эти таблетки содержат камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина (камфора, оказывая тонизирующее действие на дыхательный центр, устраняет угнетающий эффект скополамина на дыхание). Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные трансдермальные терапевтические системы доставки, представляющие собой накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), выделяющие скополамин в течение 48–72 ч.

Скополамин (как и атропин) применяют для премедикации перед хирургическими операциями для предотвращения рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез. При этом полезным также оказывается успокаивающее действие скополамина. Скополамин, так же как и атропин, можно применять в качестве спазмолитика при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах), в офтальмологии его применяют для расширения зрачков с диагностической целью, а также при иритах и иридоциклитах.

В качестве спазмолитических средств при спазмах желудка, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника используют гиосциамина сульфат и гиосцина бутилбромид (бускопан♠). Эти препараты также применяют в комплексной терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Платифиллин — алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphyllus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ. По М-холиноблокирующему действию менее активен, чем атропин. Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (расслабляющее действие оказывает непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД. Применяют платифиллин в виде платифиллина гидротартрата♠ при спазмах гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах сосудов головного мозга и периферических сосудов.

Пирензепин (гастроцепин♠) блокирует преимущественно М1-хо- линорецепторы, угнетая выделение гистамина энтерохромаффиноподобными клетками желудка (см. рис. 8.9). При этом снижается вызываемая гистамином секреция хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. Кроме того, пирензепин снижает стимулирующее влияние центра вагуса на желудочную секрецию (связано с блокадой

М1-холинорецепторов интрамуральных ганглиев). Препарат применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу «Средства, влияющие на функции органов пищеварения»). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует М2- и М3-холинорецепторы, он не оказывает выраженного влияния на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость, величину зрачка, тонус гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензепина несколько уменьшается секреция слюнных желез, в связи с чем возникает сухость во рту, возможны незначительные нарушения ближнего зрения (паралич аккомодации), диарея, булимия, аллергические реакции. Пирензепин не проникает через ГЭБ и не оказывает влияния на ЦНС.

Толтеродин (детрузитол♠) блокирует М2 и М3-холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения. В меньшей степени оказывает угнетающее действие на секрецию слюнных желез. Преимущественное действие на мочевой пузырь (М-холиноблокирующее и прямое миотропное действие) оказывает также оксибутинин (дриптан♠). Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью мочевого пузыря.

К М-холиноблокаторам, недавно разрешенным для использования при лечении гиперактивного мочевого пузыря, относят троспия хлорид (спазмекс♠), дарифенацин (энаблекс♠) и солифенацин (везикар♠), зарегистрированные в нашей стране.

Троспия хлорид — неселективный антагонист М-холинорецепторов, обладающий также прямым спазмолитическим действием. Дарифенацин и солифенацин — конкурентные М-холиноблокаторы с преимущественным действием на М3-холинорецепторы.

Ипратропия бромид (атровент♠, иправент♠) неизбирательно блокирует разные подтипы М-холинорецепторов (М1, М2, М3). Блокируя М3-холинорецепторы гладких мышц бронхов (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию желез. Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению объема и повышению вязкости мокроты, затрудняя ее отделение. Отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт является положительным свойством препарата (см. рис. 8.7).

В связи с блокадой М2-холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране холинергических нервных окончаний, усиливается выделение ацетилхолина, конкурентно вытесняющего ипратропий

из связи с М3-холинорецепторами бронхов. Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.

Применяют ипратропия бромид ингаляционно при обструктивных заболеваниях дыхательных путей, бронхиальной астме. При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) М-холиноблокаторы являются препаратами выбора, так как в патогенезе этого заболевания большое значение имеет повышение холинергических влияний на тонус бронхов. Эффект ипратропия развивается через 15 мин после ингаляционного введения препарата и сохраняется и течение 6–8 ч. При ингаляционном введении только лишь 10% препарата достигает мелких бронхов и альвеол, остальная часть вещества оседает в глотке и полости рта и проглатывается. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениями и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении плохо всасывается в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей, а также из кишечника в случае его проглатывания, поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных) эффектов. В связи с уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез отмечаются сухость во рту и повышение вязкости мокроты. Ипратропий также уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа, поэтому он может использоваться для уменьшения ринореи при вазомоторном рините. Еще одно применение ипратропия (препарат итроп♠) связано с его способностью повышать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС. Применяется этот препарат внутривенно и внутрь при синусовой брадикардии и блокадах сердца, обусловленных влиянием вагуса.

Тиотропия бромид (спирива♠) преимущественно блокирует М3-холино- рецепторы дыхательных путей, а также М1-холинорецепторы. Препарат не блокирует М2-холинорецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, поэтому не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на продолжительности его действия (около 12 ч). Тиотропия бромид назначают ингаляционно 1 раз в сутки при ХОБЛ для предупреждения обострения заболевания. Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида. Тиотропия бромид — полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены незначительно.

В офтальмологической практике применяют гоматропин, циклопентолат и тропикамид, которые оказывают менее продолжительное действие на глаз, чем атропин.