Аляутдин большой

введения тиопентал распределяется в головной мозг и вызывает непродолжительный наркоз (около 15 мин), после которого развивается посленаркозный сон (в течение 2–3 ч), связанный с медленным высвобождением препарата из жирового депо в ЦНС, где он оказывает угнетающее действие.

Самый распространенный вид депонирования ЛВ — связывание с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются с альбуминами (основной белок плазмы крови), а слабые основания — с α1-кислым гликопротеином и другими белками плазмы крови. Некоторые вещества (глюкокортикоиды, препараты железа) избирательно связываются с определенными плазменными белками (транскортином, трансферрином).

Связывание ЛВ с белками плазмы крови — обратимый процесс (происходит при участии водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей), может быть представлен следующим образом:

ЛВ+белок комплекс ЛВ–белок.

Комплексы ЛВ–белок не проникают через мембраны клеток и межклеточные промежутки в эндотелии сосудов и служат своеобразным резервуаром (депо) данного вещества в крови (рис. 1.8А). Связанные с белками ЛВ не достигают места своего действия и не проявляют фармакологической активности. Однако в связи с тем, что это связывание обратимо, часть ЛВ постепенно, по мере снижения концентрации свободного вещества в плазме крови, высвобождается из комплекса с белком и поступает к месту своего действия (рис. 1.8Б). Комплексы ЛВ с плазменными белками не проникают в клетки печени и не фильтруются в почечных клубочках, что приводит к снижению скорости биотрансформации и выведения ЛВ и, следовательно, к пролонгированию их действия.

Для большинства ЛВ связывание с белками плазмы крови неспецифично. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. В таких случаях большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови, т.е. в свободном (активном) состоянии в крови находится только около 5% вещества. При одновременном назначении сульфаниламидов, также интенсивно связывающихся с белками плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест связывания, что приводит к значительному повышению концентрации свободного вещества в крови. В результате толбутамид

дазы смешанных функций (или монооксигеназы), основной компонент которых — цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий ЛВ и кислород в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром-Р- 450-редуктазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфата — НAДФН, донора электронов. В результате после восстановления молекулярного кислорода происходят присоединение одного атома кислорода к субстрату (ЛВ) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома кислорода в молекулу воды:

RH+O2 +НAДФН+H+ ROH+H2O+НAДФ+,

где RH — лекарственное вещество, ROH — метаболит.

Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе гидроксильной группы (реакция гидроксилирования), эпоксидной группы (реакция эпоксидации), может замещать аминогруппу (реакция дезаминирования) или атом серы. В реакциях дезалкилирования метаболиты образуются при включении кислорода в алкильную группу, отделяющуюся от молекулы субстрата. Примеры реакций микросомального окисления приведены в табл. 1.2.

Оксидазы смешанных функций в целом обладают низкой субстратной специфичностью и могут метаболизировать многие химические соединения. В то же время отдельные изоформы (изоферменты) цитохрома Р-450 (Cytochrome P-450, CYP) отличаются определенной специфичностью (каждая из них участвует в метаболизме относительно небольшого количества веществ). В настоящее время известно более тысячи изоферментов цитохрома Р-450, подразделяемых на семейства и подсемейства. Изоформы, имеющие более 40% общего аминокислотного состава, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3 и т.д.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют изоформы с идентичностью аминокислотного состава более 55% (CYP2D, CYP3A и т.д.). Отдельные изоферменты обозначают арабскими цифрами, следующими за латинскими буквами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4).

ЛВ могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. В табл. 1.3 приведены основные изоферменты цитохрома Р-450 печени человека, принимающие участие в метаболизме ЛВ, и примеры ЛВ, являющихся субстратами этих изоферментов. Наибольшее количество ЛВ метаболизируется в печени при участии CYP3A4.

Микросомальное окисление ЛВ под действием изоферментов цитохрома Р-450 происходит и в других органах: кишечнике, легких, почках.

По своей метаболической активности эти органы уступают печени, хотя вносят определенный вклад в биотрансформацию некоторых ЛВ. Среди микросомальных ферментов стенки кишечника наиболее велико содержание CYP3A4 (70% от содержания всех изоферментов цитохрома Р-450). Этот изофермент наряду с Р-гликопротеином участвует в пресистемной элиминации многих ЛВ, снижая их биодоступность.

Таблица 1.2. Основные реакции метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ

78 Часть I. Общая фармакология

Таблица 1.3. Основные изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме лекарственных веществ, их индукторы и ингибиторы

Окисление некоторых ЛВ происходит также при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность. Так, моноаминоксидаза типа А (МАО-А) осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов (норадреналина, адреналина, серотонина и др.), под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида, под действием ксантиноксидазы происходит гидроксилирование пуриновых соединений (аллопуринола, теофиллина).

Восстановление

Восстановление ЛВ заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые ЛВ (например, месалазин) восстанавливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями.

Гидролиз

Гидролиз большинства ЛВ осуществляют немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном

впечени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые ЛВ гидролизуются под действием микросомальных ферментов, например амидаз (местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых ЛВ (например, карбамазепина) с образованием неактивных соединений.

Впроцессе метаболической биотрансформации обычно происходит снижение активности и токсичности исходных веществ. Однако метаболиты, образуемые в результате несинтетических реакций, могут обладать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные соединения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное действие некоторых ЛВ (например, диазепама). Активные метаболиты образуются при биотрансформации верапамила, имипрамина, кодеина, хлорохина, лидокаина и некоторых других ЛВ.

Примером ЛВ, неактивных в исходном состоянии и активируемых

впроцессе метаболизма, являются предшественники лекарств — про-

лекарства. Пролекарства часто используют с целью улучшения фармакокинетических свойств ЛВ, обычно с целью повышения всасывания и, следовательно, биодоступности активного вещества.

Например, антигипертензивные средства из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, содержащие карбоксильную группу (эналаприл и др.), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. При приеме внутрь всасывание эналаприла составляет 60%, в то время как его активный метаболит эналаприлат всасывается всего лишь на 10%. Присоединение остатка аминокислоты валина к ацикловиру (препарат валацикловир) повышает его биодоступность более чем на 30%, так как валацикловир является субстратом транспотера олигопептидов и всасывается путем активного транспорта, превращаясь в активное соединение в печени. С помощью пролекарств могут решаться проблемы с доставкой ЛВ к месту его действия. Так, предшественник дофамина леводопа в отличие от дофамина проникает в ЦНС, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное соединение дофамин.

В некоторых случаях в процессе метаболической трансформации образуются токсичные соединения. Примером является образование промежуточного токсичного метаболита (N-ацетил-пара-бензо- хинонимина) при микросомальном окислении анальгетика парацетамола под действием изофермента CYP2Е1 в печени и в меньшей степени в почках. Инактивация этого метаболита происходит в результате его связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона, причиной которого может быть повышенное образование метаболита (вследствие передозировки препарата или индукции CYP2Е1 при хроническом приеме алкоголя), он оказывает токсическое действие на печень и почки.

1.6.2. Биосинтетическая трансформация

В процессе биосинтетических реакций к функциональным группировкам (аминогруппам, гидроксильным, карбоксильным группам) молекул ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой или серной кислот, глутатиона, глицина и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (стенки кишечника, легких, почек). Данные ферменты содержатся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции.

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы, обладающего низкой субстратной специфичностью, вследствие чего он метаболизирует многие ЛВ, содержащие разные функциональные группы, а также их метаболиты и некоторые эндогенные вещества (например, билирубин, гормоны щитовидной железы). При этом, как правило, образуются полярные неактивные глюкурониды, быстро выводящиеся из организма. Исключение составляет морфин-6-глюкуронид, обладающий, как и морфин, анальгетической активностью. Кроме того, конъюгация с глюкуроновой кислотой может приводить к активации некоторых канцерогенов. Коньюгаты с глюкуроновой кислотой (глюкурониды) выводятся с желчью в просвет кишечника и подвергаются энтерогепатической циркуляции.

Под действием цитозольного фермента сульфотрансферазы в печени и других органах происходит присоединение к субстрату (в основном к фенольным соединениям) остатка серной кислоты (реакция сульфатирования) с образованием сложных эфиров серной кислоты. Кроме того, сульфатированию подвергаются такие эндогенные соединения, как катехоламины, стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы. При сульфатировании миноксидила происходит образование активного метаболита миноксидила сульфата.

Реакции сульфатирования и образования глюкуронидов протекают также в стенке кишечника и почках, хотя активность метаболизирующих ферментов в этих тканях, как правило, гораздо ниже, чем в печени. Метаболизм в стенке кишечника имеет существенное значение для пресистемной элиминации некоторых ЛВ. Так, например, сульфатирование тербуталина и изопреналина происходит в основном в стенке кишечника, а не в печени.

Конъюгация с глутатионом происходит под действием фермента глутатион SH-S-трансферазы, локализованного в цитозоле. В реакцию конъюгации с глутатионом вступают некоторые реакционно-способные вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе промежуточный метаболит, образующийся в результате микросомального окисления парацетамола,

врезультате чего резко снижается его токсичность.

Впроцессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, быстро выводящиеся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты, за некоторым исключением (миноксидил, морфин), менее активны и, как правило, менее токсичны, чем исходные ЛВ или их метаболиты.

1.6.3. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ

Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а следовательно, и скорость их биотрансформации зависят от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС, а также от некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания.

У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты, метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

Вэмбриональном периоде большинство ферментов метаболизма ЛВ отсутствует. У новорожденных в первые 2–4 нед жизни активность многих ферментов (в частности, ферментов, участвующих в реакциях конъюгации) снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 мес. Поэтому детям в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности микросомальных ферментов замедлены процессы конъюгации его токсичного метаболита).

Встарческом возрасте снижаются активность некоторых микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛВ. Снижение синтеза белков

впечени приводит к изменению параметров распределения ЛВ. В связи с этим пациентам старше 60 лет такие ЛВ назначают в меньших дозах.

При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов и замедляется биотрансформация многих ЛВ, что приводит к усилению и удлинению их действия. Уменьшение скорости кровотока также существенно замедляет метаболизм некоторых ЛВ (морфина, лидокаина), поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов могут вызвать токсические эффекты. Нарушения функций щитовидной железы повышают (при гипертиреозе) или снижают (при гипотиреозе) биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет и другие нарушения функции эндокринной системы также влияют на лекарственный метаболизм.

Синтез и активность микросомальных ферментов может повышаться под действием различных ЛВ, а также некоторых веществ, содержащихся

впродуктах питания, сигаретном дыме, окружающей среде и т.д. Этот процесс называется индукцией ферментов. Индукции могут подвергаться ферменты, участвующие как в несинтетических реакциях, так и в реакциях конъюгации (в основном с глюкуроновой кислотой). Индукторы микросомальных ферментов, как правило, липофильные вещества и могут быть субстратами ферментов, которые они индуцируют.