Аляутдин большой

●ингибиторы моноаминоксидазы (МАО):

—ингибиторы МАО неизбирательного действия (МАО-А и МАО-В): ниаламид;

—ингибиторы избирательного действия (МАО-А): моклобемид;

●антидепрессанты из других групп: тианептин, миртазапин.

15.2.1. Ингибиторы нейронального захвата моноаминов

Средства неизбирательного действия (неизбирательные ингибиторы нейронального захвата моноаминов)

Препараты этой группы неизбирательно ингибируют обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина.

Основные представители этой группы препаратов — трициклические антидепрессанты амитриптилин и имипрамин, обладающие антидепрессивными, седативными или психостимулирующими свойствами:

●седативные свойства наиболее выражены у амитриптилина, в то время как имипрамин на фоне угнетенного настроения может оказывать психостимулирующее действие;

●антидепрессивный эффект препаратов развивается через 2–3 нед постоянного приема, седативный эффект проявляется раньше анти-

депрессивного.

Трициклические антидепрессанты конкурентно блокируют транспортную систему пресинаптических окончаний, обеспечивающую обратный нейрональный захват норадреналина, серотонина и дофамина, при этом медиаторы более продолжительное время находятся в синаптической щели, стимулируя постсинаптические рецепторы; через 2–3 нед плотность центральных адренорецепторов понижается (down-регуляция).

Препараты этой группы обладают м-холиноблокирующей и α-адрено- блокирующей активностью, поэтому для них характерны такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, констипация, задержка мочеиспускания, снижение АД.

Трициклические антидепрессанты нельзя назначать вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, интервал между приемом этих препаратов должен составлять не менее 2 нед.

Амитриптилин — один из наиболее эффективных препаратов, его антидепрессивное действие сочетается с выраженным седативным эффектом, значительной холиноблокирующей активностью и антигистаминными свойствами (рис. 15.11). Ингибируя обратный нейрональный захват моноаминов, преимущественно норадреналина и серотонина, препарат ос-

Глава 15. Психотропные средства

лабляет или устраняет тревогу, ажитацию и собственно депрессивные проявления.

Блокада пресинаптических М-холино- рецепторов адренергических синапсов способна усиливать высвобождение норадреналина из адренергических нервных

окончаний, что теоретически может усиливать антидепрессивное действие препарата.

Амитриптилин назначают при эндогенных депрессиях, тревожно-депрессивных и невротических состояниях, кроме того,

он обладает анальгетической активностью и применяется при хронических болях. Антидепрессивное действие развивается при систематическом приеме препарата в среднем через 2–3 нед.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается, в значительной степени (более 90%) связывается с белками плазмы крови и тканей, метаболизируется в печени, выводится главным образом почками в виде метаболитов (период полувыведения — 10–26 ч).

Побочные эффекты амитриптилина и противопоказания к его применению в ряде случаев обусловлены блокадой периферических М-холинорецепторов: сухость во рту, расширение зрачка, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания; нарушение сердечного ритма вследствие блокады α-адренорецепторов, возможна ортостатическая гипотензия. Иногда препарат вызывает сонливость, головокружение, аллергические реакции.

Имипрамин (рис. 15.12) относят к группе трициклических антидепрессантов 1-го поколения, в отличие от амитриптилина обладает еще и стимулирующими свойствами. Седативный компонент, а также холиноблокирующее действие выражены в меньшей степени, чем у амитриптилина.

Кломипрамин обладает антидепрессивным, седативным и психостимулирую-

щим действиями, преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, периферические α1-рецепторы и М-холинорецепторы.

Пипофезин — отечественный препарат трициклических антидепрессантов, выгодно отличается от указанных выше препа-

ратов отсутствием М-холиноблокирующей активности, оказывает умеренное антидепрессивное действие. Применяют при депрессиях легкой и средней тяжести.

Средства избирательного действия

Избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина

Механизм антидепрессивного действия препаратов этой группы преимущественно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного захвата серотонина нейронами мозга.

Препараты этой группы отличаются от неизбирательных ингибиторов обратного захвата моноаминов прежде всего меньшим (вплоть до полного отсутствия) холиноблокирующим действием, а также незначительным влиянием на α-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы. Это выгодно отличает их от препаратов неизбирательного действия меньшим количеством побочных эффектов, связанных с блокадой этих структур.

Пароксетин (рис. 15.13) преимущественно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, что приводит к усилению серотонинергических влияний в ЦНС. Препарат считается наиболее сильным ингибитором обратного захвата серотонина из всех известных препаратов с подобным механизмом действия.

Антидепрессивное действие препарата при его регулярном приеме развивается в среднем через 10–14 дней, в сравнении с трициклическими антидепрессантами оказывает менее выраженное м-холиноблокирующее действие и незначительный антигистаминный эффект.

На фоне лечения пароксетином наблюдают уменьшение состояния тревоги, депрессии и расстройства сна. Показаниями для применения

распределяется в основном в тканях, и только 1% от введенной дозы находится в плазме крови.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, кожный зуд, крайне редко — нарушение аккомодации, расширение зрачка; тахикардия, нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия.

Флуоксетин по механизму действия близок к пароксетину: блокирует обратный нейрональный захват серотонина, мало влияет на нейрональный захват норадреналина (избирательность действия по отношению к нейрональному захвату серотонина ниже, чем у пароксетина).

Антидепрессивный эффект при постоянном приеме препарата развивается через 1–3 нед. В отличие от трициклических антидепрессантов у флуоксетина практически отсутствует седативный эффект (оказывает некоторое психостимулирующее действие).

Обладает незначительной м-холиноблокирующей активностью (меньше, чем у пароксетина), практически отсутствуют α-адреноблокирующие и антигистаминные свойства, в отличие от трициклических антидепрессантов характеризуется низкой токсичностью.

Побочные эффекты: нарушение аппетита (анорексигенное действие), тошнота, акатизия (неусидчивость, беспокойство), нервозность, бессонница, головные боли, кожные высыпания.

Флувоксамин практически не обладает седативным действием, не влияет на периферические холинергические и адренергические рецепторы.

Сертралин наряду с антидепрессивным обладает седативным действием, не влияет на периферическую иннервацию.

Препараты этой группы нельзя применять вместе с неизбирательными ингибиторами МАО, так как это может вызвать избыточное повышение концентрации серотонина («серотониновый синдром»), что приводит к спутанности сознания, психомоторным возбуждениям, мышечной ригидности, гипертермии, сердечно-сосудистым коллапсам. Интервал между приемом препаратов этой группы и приемом неизбирательных ингибиторов МАО должен составлять не менее 2 нед.

Избирательные ингибиторы обратного нейронального захвата норадреналина Мапротилин (рис. 15.14) по фармакологическим свойствам близок к трициклическим антидепрессантам, блокирует обратный захват моно-

аминов. Однако в отличие от других антидепрессантов этой группы он сильнее тормозит обратный захват норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями по сравнению с обратным захватом серотонина, что позволяет говорить об избирательном ингибировании обратного нейронального захвата норадреналина.

Часть II. Частная фармакология

Холиноблокирующая и α-адреноблоки-

рующая активность выражены умеренно, антидепрессивное действие мапротилина сопровождается анксиолитическим и уме-

ренным седативным эффектами.

Мапротилин медленно всасывается из ЖКТ (9–16 ч), биодоступность составляет 75%. На 88% препарат связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени, выводится в основном почками (57% в виде метаболитов, 24% — в неизмененном

виде). Период полувыведения составляет в среднем 43–51 ч. Показания к применению: различные формы депрессий, в том числе

сопровождающихся страхом, раздражительностью.

Побочные эффекты обусловлены как периферическим действием препарата, в том числе связанным с м-холиноблокирующим действием (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания), так и центральным (головная боль, головокружение, парестезии, общая слабость, вялость, сонливость); наиболее частые признаки — кожная сыпь, зуд, крапивница.

Игибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина Венлафаксин одновременно блокирует захват из синаптической щели

норадреналина и серотонина, действие вызвано как самим препаратом, так и его метаболитом. Препарат вызывает сонливость, головокружение, сухость во рту, нарушения эйякуляции.

15.2.2. Ингибиторы моноаминоксидазы

При участии МАО происходит окислительное дезаминирование моноаминов — норадреналина, серотонина, дофамина, что приводит к их инактивации.

Известны две разновидности МАО — МАО-А и МАО-В. Значение ингибирования их неоднозначно для лечения депрессий: МАО-А преимущественно инактивирует норадреналин и серотонин, а МАО-В — дофамин.

Селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) не влияют на течение депрессии и используются для лечения паркинсонизма. Антидепрессивное действие ингибиторов МАО зависит от ингибирования МАО-А, в результате чего в тканях мозга повышается содержание норадреналина и серотонина.

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяют на препараты неизбирательного (ингибируют МАО-А и МАО-В) и избирательного (в основном ингибируют МАО-А) действия.

Ингибиторы моноаминооксидазы неизбирательного действия

Ниаламид (рис. 15.15) необратимо и неизбирательно блокирует как МАО-А, так и МАО-В, оказывает антидепрессивное и психостимулирующее действия (может вызывать возбуждение, бессонницу).

Рис. 15.15. Химическая структура ниаламида

Антидепрессивное действие препарата развивается через 7–14 дней при его систематическом приеме вследствие необратимого ингибирования МАО. Активность этого фермента восстанавливается через 2 нед (время, необходимое для синтеза новых молекул фермента).

Показания к применению: депрессивные состояния, сочетающиеся с вялостью, заторможенностью. Ниаламид уменьшает ощущение боли при стенокардии.

Препарат применяется редко из-за большого количества серьезных побочных эффектов, связанных с неселективным ингибированием МАО в организме (как в ЦНС, так и в периферических тканях). Вследствие возбуждающего действия на ЦНС возникают беспокойство, бессонница, возможны тремор, судороги, снижение АД, ортостатическая гипотензия, гепатотоксическое действие.

Ниаламид нельзя назначать вместе с трициклическими антидепрессантами (между приемом препаратов должен быть перерыв в 2–3 нед). Ниаламид усиливает прессорный эффект симпатомиметиков (эфедрина), амфетамина, тирамина, так как при ингибировании МАО в окончаниях симпатических нервов накапливается норадреналин, который высвобождается из них под действием вышеназванных веществ.

В сыре и некоторых других пищевых продуктах (бананы, бобы сои, пиво, дрожжевые экстракты и др.) в большом количестве содержится тирамин. Употребление этих продуктов при приеме ниаламида приводит к гипертензивному кризу («сырный эффект»).

Выводится из организма почками, в основном в виде метаболитов (8% в неизмененном виде).

Показания к применению: депрессивные состояния невротического и реактивного происхождения; тревожно-депрессивные состояния с соматическими жалобами; тревожно-депрессивные состояния у больных хроническим алкоголизмом.

Побочные эффекты (возникают сравнительно редко и не носят угрожающего жизни характера): боли в эпигастральной области, сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, запоры, метеоризм; нарушение сна, сонливость, астения, головокружение, головная боль, тремор; тахикардия, экстрасистолия, загрудинные боли; затруднение дыхания; мышечные боли, боли в пояснице.

Миртазапин (ремерон♠) блокирует пресинаптические α2-адрено- рецепторы в адренергических и серотонинергических синапсах, в результате чего увеличивается высвобождение норадреналина и серотонина из окончаний нервных волокон.

Препарат оказывает седативное действие, что связывают с блокадой гистаминовых Н1-рецепторов, слабо блокирует холинорецепторы и периферические α1-адренорецепторы.

Препарат применяется при эндогенных депрессиях, психомоторной заторможенности. Антидепрессивный эффект развивается через 1–2 нед. По эффективности миртазапин превосходит трициклические антидепрессанты.

Побочные эффекты: повышение аппетита, повышение массы тела, чрезмерный седативный эффект, апатия, подергивание мышц, редко возникают ортостатическая гипотензия (вследствие блокады α2-адренорецеп- торов), агранулоцитоз, лейкопения, возможен синдром отмены.

15.3. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)

Препараты лития нормализуют настроение при мании (антиманиакальное действие) и применяют для предупреждения развития маниакальной и депрессивной симптоматики при маниакально-депрессивном психозе.

Маниакально-депрессивный психоз — биполярное аффективное расстройство, характеризующееся чередованием фаз депрессии и мании со светлыми промежутками.

Мания характеризуется болезненно повышенным возбуждением, чрезмерной веселостью (патологической), чрезмерной физической активностью, ускорением движений и речи.

Циклотимия — психическое расстройство, неглубокое и не резко выраженное, как при маниакально-депрессивном психозе, характеризуется хронической нестабильностью настроения с частой сменой сниженного и повышенного настроения.

Наиболее распространенные нормотимические средства — соли лития и противоэпилептические средства — карбамазепин и вальпроевая кислота.

Механизм действия солей лития до конца не выяснен. Считают, что ионы лития через быстрые натриевые каналы проникают в нейроны, накапливаются и блокируют трансмембранный транспорт ионов натрия, в итоге нарушаются процессы деполяризации мембран нейронов. По некоторым данным, литий влияет на обмен моноаминов в ЦНС, нарушает продукцию вторичных мессенджеров — диацилглицерола, инозитол- 1,4,5-трифосфата, цАМФ.

Из солей лития наиболее часто используется лития карбонат, препарат хорошо всасывается из ЖКТ, лечебный эффект развивается медленно, через 2–3 нед.

Лития карбонат применяется с профилактической целью (для предупреждения маниакальной и депрессивной фаз) при маниакально-депрес- сивном психозе, назначается длительное время (годами). Характеризуется избирательным действием в отношении маниакальной симптоматики, отсутствием выраженного седативного эффекта.

Побочные эффекты: тошнота, жажда, полиурия, тремор, мышечная слабость. Препарат обладает малой широтой терапевтического действия; токсическое действие развивается при превышении терапевтической концентрации в 2–3 раза, в этом случае возникают рвота, атаксия, судороги, возможна коматозная реакция.

Лития карбонат в основном выводится почками, при нарушении их выделительной функции резко повышается риск развития токсических эффектов, вследствие чего препарат противопоказан при патологии почек.

Контемнол♠ — пролонгированная форма лития карбоната, выпускается в виде таблеток с замедленным высвобождением лития, отличается от лития карбоната низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим действием на кишечник.

Микалит♠ — отечественный препарат лития карбоната пролонгированного действия.

Помимо лития карбоната, применяют также лития оксибутират♠ (лития оксибат).

Карбамазепин и вальпроевую кислоту применяют для профилактики маниакально-депрессивных состояний в сочетании с солями лития при их недостаточной эффективности.