Аляутдин большой
.pdf
Глава 18. Антиаритмические средства |
433 |
18.1. КЛАСС I — БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ
Прежнее название этой группы препаратов — мембраностабилизирующие средства. В настоящее время блокаторы натриевых каналов принято разделять на 3 подкласса: IА, IВ и IС. Между ними существует ряд различий в механизме действия, влиянии на параметры сердца и применении.
18.1.1. Класс IА
К этому классу противоаритмических препаратов относят хинидиноподобные средства (хинидин, прокаинамид и дизопирамид).
Эти ЛВ блокируют натриевые и калиевые каналы и тем самым пролонгируют фазы 0, 3 и 4 потенциала действия (рис. 18.6). Это приводит к снижению автоматизма, проводимости и увеличению ЭРП. Хинидиноподобные средства действуют на все отделы сердца, поэтому они эффективны как при желудочковых, так и при суправентрикулярных экстрасистолии и тахиаритмиях.
Общие побочные эффекты этой группы препаратов:
●снижение сократимости миокарда;
●снижение атриовентрикулярной проводимости;
●снижение АД;
●ваголитическое действие;
●аритмогенное действие.
Последнее обусловлено несколькими причинами. Пролонгирование потенциала действия повышает риск появления
ранней постдеполяризации, которая в свою очередь приводит к возник-
Рис. 18.6. Влияние хинидина на потенциал действия волокна Пуркинье
434 |
Часть II. Частная фармакология |
новению аритмии torsades de pointes (русские названия: мультиформная желудочковая тахикардия, «пируэт»).
●Ваголитическое действие хинидиноподобных средств повышает уровень автоматизма синусового узла, тем самым облегчая проведение импульсов через атриовентрикулярное соединение и усиливая аритмию желудочков.
●Угнетение проводимости при reentry-аритмиях может привести к циркуляции возбуждения по более коротким траекториям, что, в свою очередь, способствует учащению повторного входа и усилению аритмии.
Хинидин (Хинипэк♠, Кинидин Дурулес♠) — алкалоид коры хинного дерева (правовращающий изомер хинина). В медицинской практике препарат используют в виде хинидина сульфата. Он хорошо всасывается из ЖКТ, что обусловливает его применение внутрь. Биодоступность
всреднем составляет 70–80%. Максимальная концентрация препарата
вкрови достигается через 2–3 ч, а связывание с белками плазмы происходит на 60–80%. Хинидин метаболизируется в печени, выводится почками (около 20% в неизмененном виде); период полуэлиминации составляет 6–7 ч. Почечная экскреция препарата увеличивается при изменении реакции мочи в кислую сторону.
Хинидин оказывает следующие действия:
●снижает автоматизм, проводимость и увеличивает ЭРП кардиомиоцитов желудочков;
●подавляет автоматизм водителей ритма (в большей степени атриовентрикулярного и в меньшей — синусового узла);
●умеренно снижает скорость проведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу и сократимость миокарда (в терапевтических дозах);
●оказывает ваголитическое (антихолинергическое) действие, угнетая передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце и таким образом вызывая повышение уровня автоматизма синоатриального узла и умеренную тахикардию;
●расширяет периферические сосуды (блокирует β-адренорецепторы),
тем самым вызывая умеренное снижение АД.
Хинидин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях сердечного ритма. Его назначают при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии.
Побочные эффекты хинидина:
●снижение сократимости миокарда, артериальная гипотензия;
●атриовентрикулярный блок;
Глава 18. Антиаритмические средства |
435 |
●тошнота, рвота, диарея;
●головокружение, звон в ушах, нарушения слуха, зрения;
●тромбоцитопения.
В 5% случаев хинидин оказывает аритмогенное действие, приводя
квозникновению желудочковых нарушений ритма типа «пируэт». Прокаинамид (новокаинамид♠) воздействует на электрофизиологиче-
ские механизмы работы сердца аналогично хинидину (рис. 18.7). В отличие от последнего он меньше снижает сократимость миокарда, обладает менее выраженными антихолинергическими свойствами и не блокирует β-адренорецепторы, однако обладает умеренным ганглиоблокирующим действием. Так же, как хинидин, прокаинамид применяют при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии.
Рис. 18.7. Химические структуры прокаинамида и дизопирамида
Препарат назначают не только внутрь, но и внутривенно (при необходимости быстрого достижения эффекта). При применении внутрь прокаинамид всасывается быстрее, чем хинидин. Биодоступность составляет 75–95%. Препарат незначительно связывается с белками плазмы крови (15–20%). Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — N-ацетилпрокаинамида. По скорости метаболизма среди пациентов выделяют медленных и быстрых «ацетиляторов», существенно различающихся по продолжительности действия препарата. Прокаинамид выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Активный метаболит экскретируется медленнее, чем сам препарат, и при нарушении функции почек может кумулировать в организме.
Побочные эффекты:
●снижение АД (вследствие ганглиоблокирующего действия);
●нарушение проводимости;
●тошнота, рвота, диарея;
●судороги;
436 |
Часть II. Частная фармакология |
●аллергические реакции в виде лихорадки, болей в суставах и мышцах, кожной сыпи, реже в виде агранулоцитоза или синдрома, подобного системной красной волчанке;
●нервно-психические расстройства (редко).
Дизопирамид (ритмодан♠, ритмилен♠) — аналог хинидина, обладает выраженными антиаритмическими свойствами (см. рис. 18.7). Показания к применению аналогичны хинидину. Препарат снижает сократимость миокарда, а также обладает сильным М-холиноблокирующим действием. Хорошая всасываемость из кишечника (биодоступность 80%) позволяет применять препарат внутрь; связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени. Выводится в основном почками (период полуэлиминации — 6–8 ч).
Побочные эффекты:
●значительное снижение сократимости миокарда, атриовентрикулярный блок, аритмогенное действие;
●сухость во рту, паралич аккомодации, обстипация (запор), задержка мочеиспускания (в связи с выраженной М-холиноблокирующей активностью).
18.1.2. Класс IВ
Препараты этого класса имеют ряд существенных отличий.
●Это селективные блокаторы натриевых каналов, пролонгирующие только фазы 0 и 4. Они угнетают проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Препараты класса IВ блокируют натриевые каналы в инактивированном состоянии
иимеют скорость ассоциации/диссоциации менее 1 с, что не превышает продолжительности нормального потенциала действия. Таким образом, не урежая сердечного ритма, они препятствуют генерации
ипроведению внеочередных импульсов.
●Препараты класса IВ не блокируют калиевые каналы и не пролонгируют реполяризацию. Напротив, при их применении отмечено некоторое укорочение фазы 3 и ЭРП (возможно, за счет активации калиевых каналов).
●Препараты класса IВ не изменяют ток кальция (ни прямо, ни опосредованно). В связи с этим они воздействуют только на желудочки, не влияя на водители ритма и не снижая сократимость миокарда. Это обусловливает применение данных препаратов только при желудочковых экстрасистолиях.
Лидокаин (ксикаин♠, ксилокаин♠), блокируя натриевые каналы клеточных мембран, оказывает противоаритмическое и местноане-
Глава 18. Антиаритмические средства |
437 |
стезирующее действия (рис. 18.8). Препарат уменьшает проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и рабочих кардиомиоцитов, подавляя эктопические очаги в желудочках. Его считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, возникающих после инфаркта миокарда. Это обусловлено тем, что, оказывая противоаритмическое действие, лидокаин не влияет на сократимость, которая в этом случае обычно снижена. Лидокаин отличается высоким пресистемным метаболизмом. При первом прохождении через печень практически полностью выводится из портального кровотока. В связи с этой фармакокинетической особенностью препарат неэффективен при приеме внутрь, его вводят внутривенно капельно (связь с белками плазмы крови — 50–80%), t½ составляет около 2 ч. При патологии печени скорость метаболизма лидокаина снижается.
Препарат легко переносится, однако возможны следующие побочные эффекты:
●нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания, судорожные реакции);
●артериальная гипотензия, снижение атриовентрикулярной проводимости.
Мексилетин (см. рис. 18.8) — структурный аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь (биодоступность — 90–100%). Действует длительно (период полуэлиминации — 12–16 ч). Возможно и внутривенное введение препарата. Применяют при желудочковых аритмиях.
Побочные эффекты:
●брадикардия, артериальная гипотензия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, аритмии;
●тошнота, рвота;
●неврологические нарушения.
Фенитоин (дифенин♠) первоначально применяли в качестве противоэпилептического средства. Позже у него было обнаружено антиаритмическое действие. Фенитоин считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, вызванных сердечными гликозидами. Это связано с тем,
Рис. 18.8. Химические структуры лидокаина гидрохлорида и мексилетина
438 |
Часть II. Частная фармакология |
что, оказывая антиаритмическое действие, он не уменьшает положительный инотропный эффект данных кардиотонических средств.
Фенитоин медленно всасывается из ЖКТ, в крови связывается с белками плазмы на 80–96%. Метаболизируется в печени, для препарата характерна кинетика нулевого порядка, время полуэлиминации составляет 24–30 ч. Возможна кумуляция препарата. Метаболиты выводятся в основном почками.
Из побочных эффектов отмечают атаксию, нистагм, диплопию, гиперпластический гингивит (гиперплазию десен).
18.1.3. Класс IС
Как и препараты класса IА, эти вещества действуют и на желудочки, и на водители ритма. Однако применяют их только при вентрикулярных аритмиях, угрожающих жизни и резистентных (устойчивых) к другим противоаритмическим средствам. Такая специфическая ниша препаратов класса IС обусловлена их выраженной аритмогенной активностью. Кроме того, отдельные представители этой группы могут выраженно угнетать сократимость и атриовентрикулярную проводимость.
Пропафенон — типичный представитель класса IС. Блокирует натриевые и в некоторой степени кальциевые каналы, а также обладает β-адреноблокирующей активностью. При введении внутрь хорошо всасывается, однако интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень (биодоступность варьирует от 4 до 40%), применяется внутривенно. Препарат используют при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других антиаритмических средств.
Побочные эффекты:
●тошнота, рвота, запор, сухость во рту;
●нарушение сна;
●брадикардия;
●бронхоспазм;
●выраженное аритмогенное действие.
Флекаинид♠ выраженно угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, незначительно снижает уровень автоматизма синусного узла, практически не увеличивает ЭРП
вжелудочках и мало влияет на сократимость миокарда. Препарат применяют в виде флекаинида ацетата при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь, иногда внутривенно. При применении внутрь максимальную концентрацию
вплазме отмечают через 3–4 ч после приема. Флекаинид♠ практически
Глава 18. Антиаритмические средства |
439 |
не изменяется при первом прохождении через печень. 75–85% препарата связываются с белками плазмы.
Побочные эффекты:
●аритмогенное действие (отмечают в 5–15% случаев);
●тошнота, головная боль, головокружение;
●нарушение зрения.
Морацизин (этмозин♠) (рис. 18.9) — производное фенотиазина, препарат смешанного типа действия, обладает свойствами блокаторов натриевых каналов всех трех классов — IС, IВ, IА. Препарат угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, мало влияет на автоматизм синусового узла и сократимость миокарда. Морацизин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях ритма. Однако из-за выраженного аритмогенного действия его применяют только при вентрикулярных аритмиях, рефрактерных к другим ЛС. Вводят внутрь (биодоступность составляет около 40%) и внутривенно. На 95% связывается с белками плазмы, период полуэлиминации составляет 2 ч.
Побочные эффекты:
●аритмогенное действие;
●головная боль;
●повышенная утомляемость и слабость;
●диарея и др.
Этацизин♠ (см. рис. 18.9) близок по химическому строению к морацизину. Препарат блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы. Применяют аналогично морацизину, назначают внутрь и внутривенно. Побочные эффекты более выражены и проявляются чаще (в особенности при внутривенном введении).
Лаппаконитина гидробромид (аллапинин♠) — гидробромид алкалоида борца белоустого (Aconitum Leucostomum). При приеме внутрь легко всасывается, но подвергается интенсивной пресистемной биотрансформации, в связи с чем биодоступность не превышает 39%. Эффект развивается че-
Рис. 18.9. Химические структуры морацизина и этацизина
440 |
|
|
|
|
|
|
|
|
Часть II. Частная фармакология |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
рез 40–60 мин, достигает максимума че- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
рез 4–5 ч и продолжается 8 ч и более; t½ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
составляет 1–1,2 ч. При внутривенном |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
введении антиаритмическое действие |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
проявляется через 15–20 мин и длится |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6–8 ч (с максимумом через 2 ч). Основ- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ные преимущества лаппаконитина ги- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дробромида следующие: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
●мало влияет на функции синусового |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
узла; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
●практически не угнетает атриовен- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
трикулярную проводимость (хотя |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
снижает проведение по предсердиям |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
и желудочкам); |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
●практически не угнетает сократи- |
Рис. 18.10. Химическая структура |
мость (в связи с чем может назна- |
||||||||
лаппаконитина гидробромида |
чаться при инфаркте миокарда); |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
●практически не снижает АД. |
Препарат применяется при наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, в том числе на фоне инфаркта миокарда. Переносимость препарата в целом хорошая. Побочные эффекты: проаритмическое действие, головная боль, головокружение, диплопия, обусловленные проникновением препарата через ГЭБ. Эти реакции проходят при уменьшении дозы препарата.
18.2. КЛАСС II — β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β1-Адренорецепторы локализованы как в водителях ритма, так и в рабочих кардиомиоцитах желудочков. При их блокаде снижаются проводимость, автоматизм, возбудимость и увеличивается ЭРП во всех отделах сердца. В связи с этим β-адреноблокаторы эффективны как при желудочковых, так и при суправентрикулярных тахиаритмиях. В качестве противоаритмических средств применяют кардиоселективные (атенолол, талинолол, метопролол) и неселективные β-адреноблокаторы (пропранолол).
К побочным эффектам этих средств относят:
●атриовентрикулярный блок;
●снижение сократимости миокарда;
●брадикардию.
Для пропранолола характерен также спазм бронхов и периферических сосудов.
Глава 18. Антиаритмические средства |
441 |
18.3. КЛАСС III — БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ
Данный класс включает средства, пролонгирующие реполяризацию и, следовательно, увеличивающие продолжительность потенциала действия. Эта группа веществ очень неоднородна, традиционно к ней относят:
●амиодарон — препарат с многокомпонентным механизмом антиаритмического действия, включающим в том числе блокаду калиевых каналов;
●соталол — блокатор β-адренорецепторов и калиевых каналов. Кроме того, существуют средства, избирательно блокирующие кали-
евые каналы, — ибутилид и нибентан♠.
Амиодарон (кордарон♠) обладает смешанным механизмом противоаритмического действия (сочетает свойства I, II, III и IV классов антиаритмических средств) (рис. 18.11).
Препарат оказывает следующие действия:
●блокирует калиевые каналы волокон Пуркинье, тем самым увеличивая ЭРП и пролонгируя фазу 3 потенциала действия;
●блокирует натриевые каналы волокон Пуркинье, уменьшая таким образом проводимость и автоматизм желудочков (из-за увеличения фаз 0 и 4);
●блокирует кальциевые каналы, снижая уровень автоматизма, проводимости и увеличивая ЭРП в узлах проводящей системы;
●обладает неконкурентным β-адреноблокирующим действием;
●угнетает аденилатциклазу;
●выполняет функции антагониста глюкагоновых рецепторов миокарда.
Амиодарон воздействует на все отделы сердца, поэтому он эффективен как при желудочковых, так и при суправентрикулярных тахиаритмиях
Рис. 18.11. Химические структуры амиодарона и соталола
442 |
Часть II. Частная фармакология |
иэкстрасистолии. При приеме внутрь препарат всасывается медленно
ине полностью (степень всасывания варьирует от 20 до 50%). Связывается с белками плазмы на 96%. Терапевтический эффект при приеме внутрь развивается медленно, для достижения максимальной эффективности требуется несколько недель. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита N-дезэтиламиодарона. Выводится главным образом через кишечник, очень медленно. Элиминация носит двуфазный характер:
●начальная фаза — около 10 дней;
●терминальная фаза — до 100 дней.
Период полуэлиминации составляет 10–50 сут. В связи с продолжительной циркуляцией в системном кровотоке амиодарон кумулирует (накапливается в тканях) и может откладываться в виде кристаллов в роговице.
Препарат применяют в качестве противоаритмического, а также антиангинального средства, поскольку он оказывает следующие действия:
●уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет блокады β1-адренорецепторов сердца;
●повышает доставку кислорода к миокарду за счет расширения коронарных сосудов в результате блокады α-адренорецепторов и кальциевых каналов.
К побочным эффектам относят:
●снижение силы сердечных сокращений (в результате блокады кальциевых каналов сократительных кардиомиоцитов), уменьшение атриовентрикулярной проводимости, брадикардию, гипотензию;
●аритмогенное действие (однако он реже, чем хинидиноподобные средства, вызывает аритмию типа «пируэт»);
●нарушения функции щитовидной железы (гипоили гипертиреоз),
атакже струмогенное (зобогенное) действие. Это обусловлено тем, что амиодарон содержит в структуре йод и активирует продукцию тиреотропного гормона аденогипофизом;
●фиброзный пневмонит, часто приводящий к летальному исходу. При длительном применении возможно:
●возникновение обменных нарушений (отложение липофусцина в роговице и коже, что придает ей серо-голубой оттенок);
●появление фотосенсибилизации;
●угнетение микросомальных ферментов печени;
●появление неврологических нарушений (тремор, атаксия, парестезии). Соталол (Соталекс♠, Лоритмик♠, Дароб♠) (см. рис. 18.11) сочетает в себе
свойства II и III классов противоаритмических средств: