Аляутдин большой

нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается пресистемному метаболизму. В случае приема внутрь при первом прохождении через печень инактивируется 40% нитроглицерина.

В виду указанных фармакокинетических особенностей, препараты нитроглицерина для сублингвального применения используют для купирования приступов стенокардии. С этой целью применяют: капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,000 5 и 0,001 г; таблетки нитроглицерина по 0,000 5 г; аэрозоль для сублингвального применения: (нитроспрей-ICN♠, нитролингвал-аэрозоль♠ и др.), (1 доза — 0,000 4 г нитроглицерина); 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1–2 капли на сахар).

С целью увеличения продолжительности действия созданы пролонгированные формы нитроглицерина. Их применяют для систематического лечения стенокардии. В этом случае препарат используют в межприступный период с целью предупреждения (профилактики) приступов. К ним относят микрокапсулированные таблетки, мазь и трансдермальные системы.

К таблетированным формам нитроглицерина относят нитрогранулонг♠, нитронг♠, сустак форте♠ и др. При приеме микроинкапсулированных таблеток действие нитроглицерина начинается через 10–20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному пресистемному метаболизму, микроинкапсулированные таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0,005 г).

При применении дозированной 2% мази нитроглицерина (нитро-мазь и др.) нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать через 30–40 мин. Продолжительность действия — до 5 ч.

Трансдермальная терапевтическая система представляет собой специальный пластырь (нитроперкутен ТТС♠, депонит♠ и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10–12 ч (1 см2 пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина). При применении пластыря эффект развивается в среднем через 30 мин. Длительность эффекта зависит от срока пребывания пластыря на коже.

Для купирования и профилактики приступов стенокардии можно применять пленки для наклеивания на десну, содержащие 0,001 и 0,002 г нитроглицерина (тринитролонг♠). При трансбуккальном (как и при сублингвальном) применении действие нитроглицерина начинается через 2 мин. При этом продолжительность действия тринитролонга♠ составляет около 4 ч.

Рис. 19.4. Перераспределение коронарного кровотока при действии нитроглицерина

кие мышцы внутренних органов (снижает тонус бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников).

Наиболее типичные побочные эффекты нитроглицерина обусловлены его сосудорасширяющим действием — гипотензия (вплоть до коллапса), как следствие — рефлекторная тахикардия, сильная головная боль, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Подобные явления особенно выражены при первых приемах нитроглицерина. Впоследствии их интенсивность снижается. Так, головная боль со временем прекращается, при этом антиангинальное действие нитроглицерина сохраняется. Передозировка нитроглицерина может вызвать метгемоглобинемию.

При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, одно из проявлений которого — увеличение частоты и тяжести приступов стенокардии.

Высвобождение NO из нитроглицерина (и прочих органических нитратов) происходит не спонтанно, а ферментативно, при участии тиоловых ферментов и тканевых сульфгидрильных групп. При истощении резерва тиоловых групп выделение NO из нитроглицерина уменьшается, и антиангинальное действие препарата снижается. Таким образом раз-

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения 457

вивается толерантность к препаратам нитроглицерина. Она, как правило, не возникает при применении короткодействующих форм нитроглицерина, однако существенна при применении пролонгированных форм нитроглицерина или нитросорбида♠. Для восстановления чувствительности необходим 10–12-часовой интервал на протяжении суток, свободный от приема нитроглицерина.

Нитроглицерин применяют не только при стенокардии. Внутривенное капельное введение нитроглицерина показано при инфаркте миокарда. Кроме того, в качестве вазодилататора его применяют при острой сердечной недостаточности. Для подобного применения существует раствор нитроглицерина в ампулах.

Органические нитраты длительного действия

К этой группе препаратов относят изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат.

Изосорбида динитрат (нитросорбид♠, изокет♠, изокард♠, пролонгированные формы — изосорб ретард♠, кардикет♠) по действию сходен с нитроглицерином. Эффективен как при сублингвальном применении, так и при приеме внутрь. При сублингвальном введении действие развивается через 2–5 мин, биодоступность составляет 60%. Продолжительность действия 1–2 ч (продолжительность действия таблеток для разжевывания от 15 мин до 2 ч). При приеме внутрь действие развивается через 15–40 мин, биодоступность (ввиду пресистемного метаболизма) ниже, чем при сублингвальном введении, и составляет 20%. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита изосорбида-5-мононитрата (t½ составляет в среднем 2–4 ч). Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток 4–6 ч, при приеме пролонгированных таблеток — 8–12 ч. Механизм антиангинального действия сходен с таковым нитроглицерина. Применяют изосорбида динитрат как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии. Возможно применение при хронической сердечной недостаточности (в качестве вазодилататора при невозможности применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). Побочные эффекты изосорбида динитрата сходны с побочными эффектами нитроглицерина, однако выражены в меньшей степени. Помимо таблетированных форм выпускают также препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения и накожного применения (трансдермальная терапевтическая система нисоперкутен♠).

Изосорбида мононитрат (изомонат♠, моночинкве♠, оликард♠, пролонгированные формы — эфокс лонг♠, моночинкве ретард♠, оликард

458 Часть II. Частная фармакология

ретард♠) представляет собой активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбид-5-мононитрат). В основном схож с изосорбида динитратом, однако обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полужизни. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат способны вызывать толерантность, а также перекрестную толерантность с препаратами нитроглицерина.

К препаратам с нитратоподобным действием относят производное сиднонимина молсидомин (рис. 19.5) (корватон♠, сиднофарм♠) — пролекарство. Препарат применяют внутрь, биодоступность 60–70%. Выводится в основном почками, t½ составляет 0,85–2,35 ч. В процессе метаболических изменений в печени он превращается в фармакологически активное соединение SIN-1, которое затем неэнзиматическим путем преобразу-

ется в нестойкий метаболит SIN-1А, непосредственно выделяющий NO. Механизм антиангинального действия аналогичен таковому у нитратов. Молсидомин применяют для профилактики приступов стенокардии.

Побочные эффекты такие же, как у нитратов, но менее выражены, толерантность развивается в меньшей степени.

Блокаторы кальциевых каналов

Общая классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в предыдущей главе. При стенокардии применяют препараты первых трех классов (фенилалкиламины, дигидропиридины и бензотиазепины). Все три класса соединений избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа.

Потенциалзависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации клеточной мембраны. Они состоят из α1-, α2-, β- и γ-субъединиц; α1-субъединица — потенциалочувствительный сенсор, его могут блокировать ЛВ. Потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа расположены в кардиомиоцитах и ангиомиоцитах (гладкомышечных клетках) резистивных сосудов.

Кальциевые каналы сердца и сосудов проявляют неодинаковую чувствительность к фенилалкиламинам, дигидропиридинам и бензотиазепинам. Так, фенилалкиламины действуют главным образом на сердце, дигидропиридины — на сосуды, бензотиазепины — и на сердце, и на сосуды. Все три группы блокаторов кальциевых каналов обладают

Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения 459

смешанным механизмом антиангинального действия (уменьшают потребность миокарда в кислороде и увеличивают доставку кислорода к миокарду). Однако, поскольку разные препараты неодинаково действуют на сердце и сосуды, существуют некоторые различия в механизмах антиангинального действия трех указанных групп блокаторов кальциевых каналов.

Верапамил (изоптин♠) относят к группе фенилалкиламинов. При приеме внутрь легко и полно (90% от принятой дозы) всасывается в системный кровоток. Однако биодоступность верапамила составляет всего 20–35% (за счет пресистемной элиминации). Действие начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается 8–10 ч. Выделяется с мочой и желчью (3–4% в неизмененном виде), t½ составляет 3–7 ч.

Механизм антиангинального действия верапамила включает следующие компоненты.

●Блокирует кальциевые каналы кардиомиоцитов, в результате чего уменьшаются сила и частота сердечных сокращений, уменьшается работа сердца и снижается потребность миокарда в кислороде.

●Блокирует кальциевые каналы ангиомиоцитов (гладких мышц) резистивных сосудов, они расширяются, снижаются ОПСС и постнагрузка, в результате чего уменьшается потребность миокарда

вкислороде.

●Блокирует кальциевые каналы ангиомиоцитов коронарных сосудов,

врезультате они расширяются, и увеличивается доставка кислорода к миокарду.

В качестве антиангинального средства верапамил эффективен при стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии. Кроме того, его применяют в качестве противоаритмического препарата при суправентрикулярных аритмиях (антиаритмическое средство IV класса).

Побочные эффекты: атриовентрикулярная блокада, чрезмерное ослабление сердечных сокращений, гипотензия, головокружение, тошнота, рвота. Продолжительность действия препаратов (капсул и таблеток) с замедленным высвобождением верапамила —24 ч.

Дилтиазем (алдизем♠, кардил♠) — производное бензотиазепина. Хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность его при введении внутрь составляет 20–35% вследствие пресистемного метаболизма. Действие развивается через 30 мин. Выводится преимущественно кишечником, t½ составляет 3–4 ч. Механизм антиангинального действия и показания к применению аналогичны таковым верапамила. В качестве побочных эффектов вызывает гипотензию, тахикардию, головную боль, отеки, мышечные спазмы.

Нифедипин (адалат♠, коринфар♠, кордафлекс♠) — производное дигидропиридина (рис. 19.6). При приеме внутрь легко всасывается из кишечника (абсорбция 90%). Биодоступность составляет 50%. Максимальная концентрация в плазме крови устанавливается через 1–3 ч. Действие начинается через 15–20 мин, достигает максимума через 1–2 ч и продолжается 6–8 ч. Метаболизируется в печени, выводится в основном через почки (t½ состаляет 2–4 ч). Механизм антиангинального действия нифедипина (и прочих дигидропиридинов) отличается тем, что препарат не оказывает прямого влияния на сердце, и его антиангинальное действие связано с влиянием на резистивные сосуды большого круга кровообращения и коронарные сосуды. В качестве антиангинального препарата нифедипин эффективен при вазоспастической стенокардии и стенокардии напряжения. Кроме того, нифедипин применяют в качестве антигипертензивного средства. Побочные эффекты: гипотензия, рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек.

В настоящее время при терапии стенокардии предпочтение отдают дигидропиридиновым блокаторам кальциевых каналов длительного действия. При их применении менее выражены нежелательные гемодинамические и рефлекторные реакции. Кроме того, более редкое назначение позволяет увеличить комплаэнтность пациентов (четкое выполнение врачебных назначений).

Амлодипин (норваск♠) — производное дигидропиридина (рис. 19.7). При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность составляет 64–80%. Максимальная концентрация в крови достигается через 6–12 ч. С белками плазмы связывается на 97,5%. Характерная особенность амлодипина — большой период полуэлиминации (t½ —35–50 ч). Это позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Механизм действия, применение и побочные эффекты сходны с нифедипином.