Аляутдин большой

но их отмечают реже. Это связывают с отсутствием в структуре эналаприла сульфгидрильных групп.

Фозиноприл (моноприл♠) — пролекарство, содержащее в своей структуре атом фосфора (см. рис. 20.7). Медленно и не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата составляет 30%. Метаболизируется

впечени с образованием активного метаболита — фозиноприлата, ока-

зывающего пролонгированное действие (до 24 ч).

Трандолаприл (гоптен♠) при приеме внутрь всасывается не полностью, абсолютная биодоступность составляет 40–60%. При одновременном приеме с пищей биодоступность снижается. В ходе метаболических превращений образуется активный метаболит трандолаприлат. Отличительные особенности препарата — высокая продолжительность действия (эффект сохраняется до 48 ч) и высокая липофильность. В связи с этим трандолаприл и трандолаприлат легко преодолевают гистогематические

барьеры и ингибируют АПФ не только в сосудистом русле, но и в тканях. Омапатрилат♠ — первый представитель нового класса — ингибиторов вазопептидаз. Препарат блокирует АПФ и нейтральную эндопептидазу,

которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорасширяющими свойствами. Таким образом, омапатрилат♠ снижает АД, ингибируя активность ренин-ангиотензиновой системы (оказывающей вазопрессорное действие) и повышая действие вазодилатирующих систем. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 30%, пик плазменной концентрации достигается через 2 ч, выводится с мочой

ввиде метаболитов; t½ составляет 14–19 ч, продолжительность действия — более 24 ч. Несмотря на положительные качества, в клинической практике омапатрилат♠ не нашел применения в виду того, что часто вызывает ангионевротический отек.

20.2.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа

В эту группу входят лозартан (козаар♠), ирбесартан (апровель♠), валсартан (диован♠), эпросартан (теветен♠).

Препараты этой группы в большей степени, чем ингибиторы АПФ, предотвращают действие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему. Это связано с тем, что ангиотензин II может образовываться не только в сосудах под влиянием АПФ, но и в тканях под влиянием других ферментов. При этом в системный кровоток он выделяется в готовом виде. Блокаторы АТ1-рецепторов устраняют эффекты ангиотензина II независимо от того, где он образовался. Блокада АТ1-рецепторов кровеносных сосудов препятствует вазоспастическому действию ангиотензина II, что приводит

кснижению ОПСС и АД. Блокада АТ1-рецепторов коры надпочечников приводит к уменьшению выделения альдостерона. Кроме того, блокаторы АТ1-рецепторов устраняют другие эффекты ангиотензина II. Показания

кприменению блокаторов АТ1-рецепторов — артериальная гипертензия

ихроническая застойная сердечная недостаточность. Препараты отличаются хорошей переносимостью. Среди побочных эффектов отмечают

головную боль, головокружение, слабость, ангионевротический отек. Лозартан (козаар♠) — производное имидазола, при приеме внутрь бы-

стро всасывается; биодоступность составляет 30–35% (рис. 20.8). Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который в 10–

40 раз активнее лозартана; t½ лозартана 1,5–2 ч, а его метаболита — 6–9 ч. Лозартан — конкурентный антагонист, а его основной метаболит — не-

конкурентный антагонист АТ1-рецепторов. Применение препарата уменьшает тонус сосудов, снижает ОПСС, АД и нагрузку на сердце, уменьшает

20.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Тонус периферических кровеносных сосудов — один из трех основных факторов, определяющих уровень АД. Антигипертензивный эффект сосудорасширяющих средств миотропного действия связан с их спазмолитическим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Кровеносные сосуды расширяются, снижается ОПСС и АД. При этом как типичный побочный эффект отмечают рефлекторную тахикардию различной степени (рефлекс инициируется с барорецепторов дуги аорты и каротидного клубочка). Кроме того, снижение перфузии почечной паренхимы приводит к увеличению секреции ренина юкстагломерулярными клетками. При длительном применении этих препаратов в организме задерживаются натрий и вода.

В норме тонус кровеносных сосудов регулируют нейрогуморальные механизмы. Нейрональная регуляция осуществляется симпатической нервной системой (стимуляция постсинаптических α1-адренорецепторов повышает тонус сосудов). Гуморальные системы регуляции тонуса сосудов многочисленны. Вазоспастическим действием обладают циркулирующие моноамины (адреналин, норадреналин), ангиотензин II, вазопрессин. Понижают тонус сосудов эндотелиальный релаксирующий фактор (NO), натрийуретические пептиды (А, В и С) и др. (табл. 20.1).

Таблица 20.1. Вазоактивные эндогенные вещества

В зависимости от механизмов снижения тонуса сосудов антигипертензивные средства миотропного действия классифицируют на следующие группы:

●блокаторы кальциевых каналов;

●активаторы калиевых каналов;

●донаторы оксида азота (NO);

●прочие.

20.3.1. Блокаторы кальциевых каналов

В качестве антигипертензивных средств применяют селективные блокаторы кальциевых каналов II класса — призводные дигидропиридина. К ним относят нифедипин, амлодипин (норваск♠), фелодипин (плендил♠),

нитрендипин, исрадипин, лацидипин (лаципил♠) и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции тонуса сосудов. При деполяризации мембраны ангиомиоцитов открываются потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, и ионы кальция поступают в клетку. Это приводит к повышению концентрации цитоплазматического кальция,

который в комплексе с кальмодулином активирует киназу легких цепей миозина. В результате повышается фосфорилирование легких цепей миозина, что способствует взаимодействию актина с миозином и сокращению гладких мышц.

Блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина избирательно блокируют потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. При этом нарушается вход ионов кальция в клетки, что приводит к снижению тонуса сосудов, уменьшению ОПСС и АД. В настоящее время предпочтение отдают препаратам пролонгированного действия. При их применении наблюдают более длительное антигипертензивное действие и менее выраженные побочные эффекты со стороны гемодинамики.

Амлодипин (норваск♠) при приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность 64–80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–12 ч, а равновесная концентрация — через 7–8 дней. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, выводится почками в неизмененном виде (10%) и в виде метаболитов (60%); t½ составляет 35–50 ч, что соответствует режиму назначения 1 раз в сутки. Применяют для систематического лечения артериальной гипертензии и при стенокардии. Препарат хорошо переносим. Побочные эффекты — рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек, головокружение, головная боль, сонливость, тошнота.

Аналогичными свойствами обладают фелодипин (плендил♠), лацидипин (лаципил♠).

Нифедипин отличается быстрым и относительно непродолжительным (6–8 ч) антигипертензивным действием. При сублингвальном применении антигипертензивное действие возникает через 15 мин. В связи с этим короткодействующие формы нифедипина (коринфар♠, фенигидин♠) применяют под язык для купирования гипертензивных кризов. Для систематического лечения артериальной гипертензии рекомендуют пролонгированные формы нифедипина (коринфар ретард♠, кордипин ретард♠, кордафлекс ретард♠, адалат СЛ♠), которые назначают внутрь 2 раза в сутки.

20.3.2. Активаторы калиевых каналов

Препараты этой группы представлены миноксидилом (лонитен♠) и диазоксидом (гиперстат♠).

Эти препараты способствуют открытию калиевых каналов в мембранах гладких мышц кровеносных сосудов, что приводит к выходу ионов калия из клеток и развитию гиперполяризации мембраны. Гиперполяризация

препятствует открытию потенциалзависимых кальциевых каналов, вследствие чего уменьшается внутриклеточная концентрация ионов кальция. В результате снижается тонус сосудов, ОПСС и АД.

Миноксидил (лонитен♠) эффективен при приеме внутрь, препарат расширяет главным образом резистивные сосуды, антигипертензивный эффект сохраняется до 24 ч (рис. 20.9). Миноксидил применяют при тяжелых формах гипертензии, резистентных к другим антигипертензивным средствам (назначают, как правило, в комбинации с α-адреноблокаторами и диуретиками). Побочные эффекты — рефлекторная тахикардия, увеличение секреции ренина, задержка натрия и воды, головная боль, увеличение роста волос (гипертрихоз, гирсутизм).

Рис. 20.9. Химические структуры миноксидила и диазоксида

Диазоксид (гиперстат♠) расширяет главным образом резистивные сосуды (см. рис. 20.9). После внутривенного введения гипотензивное действие развивается через 1 мин, максимальный эффект достигается через 2–5 мин. Длительность гипотензивного действия достигает 12 ч. Диазоксид используют для купирования гипертензивных кризов. Вводят внутривенно быстро, так как более 90% препарата связывается с белками плазмы. В качестве побочных эффектов вызывает рефлекторную тахикардию, увеличение секреции ренина (в связи с чем задерживает в организме натрий и воду), гипергликемию и гиперурикемию.

20.3.3. Донаторы оксида азота

Натрия нитропруссид (ниприд♠) (рис. 20.10) по механизму сосудорасширяющего действия сходен с нитроглицерином. Высвобождающийся из препарата оксид азота (NO) проникает в гладкомышечные клетки сосудов, активирует цитозольную гуанилатциклазу, вызывая повышение содержания циклического гуанозинмонофосфата, что приводит к снижению концентрации ионов кальция в клетке и снижению тонуса сосудов. При применении препарата расширяются как резистивные, так и емкостные сосуды. Расширение резистивных сосудов (артерий) при-

Натрийуретические пептиды вырабатываются в ответ на повышение АД или объема циркулирующей крови. Предсердия вырабатывают натрийуретический пептид типа А, желудочки — натрийуретический пептид типа В и эндотелиоциты — натрийуретический пептид типа С. Помимо натрийуретического действия указанные пептиды обладают сосудорасширяющим эффектом. При стимуляции специфических рецепторов типов А и В в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция циклического гуанозинмонофосфата, и тонус гладких мышц сосудов уменьшается.

Незиритид связывается с рецепторами (типа А и В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах. При его применении расширяются как емкостные, так и резистивные сосуды (препарат относят к сбалансированным артериовенозным вазодилататорам). Это приводит к снижению пред- и постнагрузки. Применение незиритида не сопровождается существенной рефлекторной тахикардией и повышенным уровнем норадреналина. Помимо расширения сосудов большого круга кровообращения применение препарата приводит к расширению коронарных сосудов и диуретическому эффекту (натрийуретическое действие). Вводят внутривенно. Препарат хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечаются лишь гипотензия и головная боль).

К антагонистам вазопрессина относят толваптан и кониваптан . Вазопрессин — гормон задней доли гипофиза. Стимулируя V1A-

рецепторы ангиомиоцитов, он вызывает вазоконстрикцию; стимулируя V2-рецепторы собирательных трубок, увеличивает реабсорбцию воды.

Кониваптан неизбирательно блокирует V1A-рецепторы и V2-рецепторы вазопрессина. Толваптан избирательно блокирует V2-рецепторы. Препараты проходят III фазу клинических испытаний.

К антагонистам эндотелина относят тезозентан (эндотелин-пеп- тид, состоящий из 21 аминокислотного остатка). Обладает выраженным сосудосуживающим (вазоконстрикторным) эффектом, оказывает провоспалительное действие. Эндотелин участвует в патогенезе многих заболеваний, сопровождающихся нарушением функции сердца, спазмом сосудов и ишемией. В частности, уровень эндотелина резко повышается при инфаркте миокарда, что обусловливает сужение коронарных сосудов и ухудшение функций миокарда.

Тезозентан блокирует рецепторы эндотелина (ЕТ-А и ЕТ-В) в ангиомиоцитах и эндотелиоцитах. Препарат вводят внутривенно. Тезозентан характеризуется коротким периодом полужизни, что обеспечивает легкую титрацию доз. Препарат проходит III фазу клинических испытаний.

Аналоги натрийуретических пептидов, антагонисты эндотелина и вазопрессина рекомендованы к применению при острой сердечной недостаточности.

Прямое миотропное действие на гладкие мышцы сосудов оказывают также бендазол (дибазол♠) и магния сульфат. Препараты расширяют сосуды, снижают АД, но их гипотензивный эффект непродолжителен и выражен умеренно. Бендазол (дибазол♠) применяют обычно в комбинации с другими антигипертензивными средствами, а сульфат магния используют для внутримышечного введения при гипертензивных кризах (при внутривенном введении существует риск угнетения дыхательного центра).

20.4.МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

Вфармакотерапии артериальной гипертензии диуретики применяют как для снижения АД (в качестве антигипертензивных средств), так

ив комбинации с другими антигипертензивными средствами. Антигипертензивное действие диуретиков обусловлено снижением

объема циркулирующей крови и сосудорасширяющим (вазодилатирующим) действием (сосудорасширяющее действие имеет определяющее значение). Оно обусловлено способностью диуретиков выводить избыток натрия. Это уменьшает «перегрузку» ангиомиоцитов натрием и снижает трансмембранный транспорт кальция. Это приводит к уменьшению гиперреактивности сосудистой стенки, а расширение кровеносных сосудов — к снижению ОПСС и АД.

Диуретические средства (тиазиды) могут использоваться как средство монотерапии на ранних стадиях гипертонической болезни. Применение диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными средствами обусловлено тем, что практически все антигипертензивные средства задерживают в организме воду и электролиты.

Задержка воды и электролитов при применении антигипертензивных средств имеет компенсаторный характер. Одна из систем, участвующая в этом процессе, — ренин-ангиотензин-альдостероновая система. При медикаментозном понижении АД уменьшается почечный кровоток происходит увеличение секреции ренина активация образования ангиотензина II стимуляция АТ1-рецепторов надпочечников увеличение секреции альдостерона задержка натрия и воды. Вторая система, приводящая к задержке воды, — «система контроля объема». При медикаментозном снижении АД возбуждаются рецепторы, реагирующие на уменьшение давления («сенсоры низкого давления»), распо-

ный побочный эффект петлевых, тиазидных и тиазидоподобных диуретиков — способность вызывать гипокалиемию и гипомагниемию. В связи с этим их часто применяют в комбинации с препаратами калия и магния или с калий-магний сберегающими диуретиками: триамтереном, антагонистом альдостерона спиронолактоном (верошпирон♠, альдактон♠).

Комбинированные антигипертензивные препараты фиксированного состава:

●адельфан♠ — таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г и дигидралазина 0,01 г;

●адельфан-эзидрекс♠ — содержит резерпина 0,0001 г, дигидралазина 0,01 г и гидрохлоротиазида 0,01 г;

●адельфан-эзидрекс-К — содержит те же ингредиенты, что и адель- фан-эзидрекс♠, а также калия хлорида 0,6 г в одном драже;

●драже кристепина♠ — содержит резерпина 0,0001 г, дигидроэрготоксина 0,0005 г, клопамида 0,005 г;

●трирезид К♠ — таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г, дигидралазина сульфата 0,01 г, гидрохлоротиазида 0,01 г, калия хлорида 0,35 г.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Нейротропные антигипертензивные средства: а) моксонидин; б) доксазозин; в) нифедипин; г) атенолол; д) небиволол.

2.Средства, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему: а) лозартан; б) эналаприл;

в) пропранолол; г) гидрохлоротиазид; д) доксазозин.

3.Миотропные антигипертензивные средства: а) доксазозин; б) амлодипин; в) лозартан; г) гидралазин;

д) нитропруссид.