Аляутдин большой

иязыкоглоточного нервов. На телах нейронов ядра солитарного тракта

обнаружены имидазолиновые I1-рецепторы (их эндогенный лиганд — агмантин — декарбоксилированный аргинин) и α2-адренорецепторы. При стимуляции I1-рецепторов и α2-адренорецепторов ядро солитарного тракта возбуждается и стимулирует тормозные интернейроны, подавляющие активность вазоконстрикторной и кардиоакселерирующей зон вазомоторного центра (они осуществляют симпатическую иннервацию сердца

исосудов). Таким образом, стимуляция ядра солитарного тракта приводит

кподавлению тонуса симпатической иннервации сосудов и сердца. Активация ядра солитарного тракта происходит с помощью различ-

ных механизмов (см. рис. 20.1). Метилдопа в организме превращается в α-метилнорадреналин и стимулирует α2-адренорецепторы; клонидин

игуанфацин прямо стимулируют как α2-адренорецепторы, так и имидазолиновые I1-рецепторы, а моксонидин избирательно стимулирует имидазолиновые I1-рецепторы ядра солитарного тракта. Это приводит к угнетению вазомоторных центров, снижению импульсации адренергических волокон, иннервирующих кровеносные сосуды и сердце. Уменьшение тонуса сосудов приводит к снижению ОПСС, а уменьшение работы сердца приводит к снижению сердечного выброса. Кроме того, уменьшение импуль-

сации симпатических волокон приводит к снижению секреции ренина. Клонидин (клофелин♠, гемитон♠) при приеме внутрь хорошо всасыва-

ется, выраженный гипотензивный эффект развивается в течение 2–4 ч

исохраняется около 5 ч. Общая продолжительность действия составляет 6–12 ч. Легко проникает через ГЭБ. Выводится почками в неизмененном

виде, t½ составляет 12 ч. Клонидин применяют как для систематического лечения артериальной гипертензии, так и для купирования гипертензивных кризов. Для систематического лечения артериальной гипертензии препарат назначают в таблетках внутрь 2 раза в сутки. Кроме того, применяют трансдермальную терапевтическую систему (полимерный пластырь с дозировкой на 7 дней, наклеивают 1 раз в неделю). Для купирования гипертензивного криза клонидин назначают в таблетках под язык. Кроме того, возможно применение 0,01% раствора клонидина в вену, под кожу или в мышцу. Однако при внутривенном введении клонидин может вы-

звать кратковременное повышение АД (за счет стимуляции α2 адренорецепторов кровеносных сосудов). Из побочных эффектов при систематическом применении клонидина отмечают сухость во рту, седативный эффект, депрессию, сонливость, головокружение, задержку натрия, жидкости, появление отеков, запоры. Клонидин потенцирует действие снотворных средств наркотического типа и этилового спирта (это может быть использовано в криминальных целях). При резком прекращении

приема клонидина возникает синдром отмены, который выражается

вразвитии гипертензивного криза. Поэтому отмену препарата производят с постепенным снижением дозы в течение 7–10 дней. Из других свойств препарата следует отметить способность снижать внутриглазное давление за счет уменьшения секреции внутриглазной жидкости (применяют в виде глазных капель при открытоугольной форме глаукомы), а также болеутоляющее действие (применяют в качестве неопиоидного

анальгетика центрального действия).

Гуанфацин (эстулик♠) действует подобно клонидину, но более продолжительно (длительность гипотензивного эффекта — 24 ч). Назначают 1 раз в сутки. Побочные эффекты аналогичны таковым для клонидина. Седативный эффект, вероятность развития синдрома отмены при приеме гуанфацина менее выражены, чем у клонидина.

Метилдопу применяют внутрь, биодоступность составляет не более 50%. После прохождения через ГЭБ метилдопа превращается

вα-метилдофамин, а затем в α-метилнорадреналин, стимулирующий

α2-адренорецепторы нейронов ядра солитарного тракта. Это приводит к снижению тонуса сосудодвигательного центра и уменьшению ОПСС и сердечного выброса, в связи с чем снижается АД. Антигипертензивный эффект наступает через 3–5 ч и продолжается в течение суток. В качестве побочных эффектов отмечают седативное действие, сонливость, сухость во рту, ортостатическую гипотензию, задержку натрия и воды в организме, отеки, запоры, возможны нарушение функции печени, паркинсонизм, лейкопения, гемолитическая анемия, нарушения половых функций и др. Наряду с клонидином и гуанфацином метилдопу относят к I поколению гипотензивных препаратов центрального действия. Присущие им побочные эффекты, трудности в дозировании и развитие синдрома отмены ограничивают их применение. Метилдопа — препарат для лечения гипер-

тензии при беременности.

Моксонидин (цинт♠,физиотенз♠)—производноеимидазолина(рис.20.2). При приеме внутрь препарат быстро всасывается из кишечника, биодоступность составляет 88%. Максимальную концентрацию в плазме крови регистрируют через 1 ч после приема, интервал между достижением максимальной концентрации в плазме и выраженным снижением АД составляет 2–4 ч. В ходе метаболических преобразований образуются 2 активных метаболита с низкой специфической активностью. 60% введенной дозы выводятся почками в неизмененном виде. Продолжительность действия моксонидина составляет более 12 ч. Моксонидин применяют для систематического лечения артериальной гипертензии, при этом суточную дозу (0,4 мг) делят на 2 приема. Из побочных эффектов отмечают седативное действие, сла-

20.1.2. Ганглиоблокаторы

Антигипертензивное действие ганглиоблокаторов связано с блокадой NN-холинорецепторов симпатических ганглиев (рис. 20.3). Это приводит к уменьшению тонуса артериальных сосудов и снижению АД, расширению вен и снижению венозного давления. Последнее может привести к ортостатическому коллапсу и рефлекторной тахикардии. Вместе с тем, не обладая избирательностью, ганглиоблокаторы блокируют также NN-холинорецепторы парасимпатических ганглиев. Это проявляется побочными эффектами, такими как паралич аккомодации, сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря. В настоящее время ганглиоблокаторы (несмотря на высокую эффективность) в значительной мере утеряли самостоятельное значение как группа антигипертензивных средств.

Азаметония бромид (пентамин♠) и гексаметоний♠ применяют для купирования гипертензивных кризов (продолжительность действия 2,5–3 ч), триметафан♠ и трепирия йодид♠ (гигроний♠) применяют для управляемой гипотензии (продолжительность действия 10–20 мин).

20.1.3. Симпатолитики

Антигипертензивное действие симпатолитиков (резерпин, гуанетидин) связано с истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон. В результате возникает симпатическая «денервация» сердца и сосудов. Снижение сердечного выброса и ОПСС приводит к понижению АД (см. рис. 20.3). Антигипертензивное действие симпатолитиков развивается постепенно и достигает максимума через 1–2 нед. Симпатическая денервация ЖКТ приводит к функциональному преобладанию парасимпатических влияний и, как результат, к побочным эффектам: увеличение секреции пищеварительных желез и моторики

(диарея, обострение язвенной болезни). Кроме того, симпатолитики могут вызывать заложенность носа и ортостатический коллапс (наиболее характерен для гуанетидина). Резерпин, истощая запасы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС, может вызывать сонливость, паркинсонизм и психическую депрессию. В настоящее время симпатолитик резерпин применяют, главным образом, в составе комбинированных антигипертензивных средств: адельфан-эзидрекс♠, кристепин♠, трирезид К♠ (см. ниже).

20.1.4. Средства, блокирующие адренорецепторы

Вкачествеантигипертензивныхсредствприменяютα-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы и α-, β-адреноблокаторы.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы представлены:

●избирательными блокаторами β1-адренорецепторов: атенолол (тенормин♠), бетаксолол (локрен♠), бисопролол (конкор♠), небиволол (небилет♠), метопролол, талинолол;

●неизбирательными блокаторами β1-, β2-адренорецепторов: пропранолол (анаприлин♠), надолол (коргард♠).

Общие для всех β-адреноблокаторов механизмы антигипертензивного действия следующие:

●блокада β1-адренорецепторов сердца приводит к снижению силы

ичастоты сердечных сокращений, уменьшению сердечного выброса

иснижению систолического давления;

●блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек приводит к уменьшению выделения ренина и снижению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; уменьшение вазоконстрикторного действия ангиотензина II обусловливает расширение кровеносных сосудов, снижение ОПСС и диастолического давления;

●применение β-адреноблокаторов восстанавливает чувствительность барорецепторного депрессорного рефлекса (см. рис. 20.3).

Кроме того, блокада пресинаптических β2-адренорецепторов приводит к уменьшению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических волокон и уменьшению адренергической иннервации кровеносных сосудов. В дополнение к этому пропранолол оказывает угнетающее действие на ЦНС, а небиволол (рис. 20.4) стимулирует выделение NO эндотелием сосудов.

α-, β-Адреноблокаторы

Карведилол (дилатренд♠) (рис. 20.4) и лабеталол неселективно блокируют β-адренорецепторы и селективно α1-адренорецепторы. Блокада α1 адренорецепторов приводит к снижению тонуса кровеносных сосудов, а блокада β-адренорецепторов — к снижению секреции ренина и работы сердца. В результате АД снижается без выраженной рефлекторной тахикардии.

Лабеталол применяют внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии и внутривенно при гипертензивных кризах.

Карведилол помимо антигипертензивного действия обладает также антиоксидантной и гиполипидемической активностью. Его применяют внутрь при гипертонической болезни и хронической застойной сердечной недостаточности (см. гл. «Средства, применяемые при сердечной недостаточности»).

Рис. 20.4. Химические структуры небиволола и карведилола

α-Адреноблокаторы

В качестве антигипертензивных средств применяют селективные блокаторы α1-адренорецепторов празозин (минипресс♠), доксазозин (кардура♠), теразозин. Механизм антигипертензивного действия препаратов связан с блокадой постсинаптических α1-адренорецепторов кровеносных сосудов и устранением стимулирующего влияния симпатической нервной системы на их тонус (см. рис. 20.3). Расширение резистивных сосудов приводит к снижению ОПСС и АД, расширение емкостных сосудов — к снижению венозного давления. Антигипертензивное действие препаратов сопровождается побочными эффектами в виде рефлекторной тахикардии (рефлекс инициируется с барорецепторов), увеличения секреции ренина (в результате снижения перфузии почечной паренхимы) и ортостатической гипотензии (в результате расширения вен). Ортостатическая гипотензия наиболее выражена при первых приемах препарата

Неселективные α1- и α2-адреноблокаторы фентоламин (регитин♠) и феноксибензамин для лечения эссенциальной гипертензии в настоящее время не применяют. Их антигипертензивное действие непродолжительно (лимитируется способностью блокировать пресинаптические α2-адрено- рецепторы и увеличивать выделение норадреналина из адренергических окончаний) и сопровождается выраженной тахикардией (как рефлекторной, так и развивающейся за счет блокады пресинаптических α2 адренорецепторов). Основная сфера применения фентоламина — диагностика и лечение вторичной артериальной гипертензии при феохромоцитоме (опухоль надпочечников, продуцирующая адреналин и норадреналин). Высокая эффективность фентоламина при феохромоцитоме обусловлена его способностью извращать прессорное действие адреналина (в условиях блокады постсинаптических α1-адренорецепторов и внесинаптических α2 адренорецепторов сосудов адреналин стимулирует β2-адренорецепторы в сосудах, что приводит к их расширению и снижению АД).

20.2. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Эта группа представлена ЛС:

●угнетающими секрецию ренина (β-адреноблокаторы);

●нарушающими образование ангиотензина II (ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз);

●препятствующими действию ангиотензина II (блокаторы АТ1-рецеп- торов).

Ренин-ангиотензиновая система (более полное название — ренин- ангиотензин-альдостероновая система) регулирует тонус резистивных сосудов и объем циркулирующей крови (а также ее электролитный состав). Ренин — фермент, вырабатываемый юкстагломерулярными клетками (видоизмененными миоцитами вносящего сосуда), выделяется

всистемный кровоток, где переводит неактивный ангиотензиноген

вангиотензин I (предшественник ангиотензина II). Секреция ренина увеличивается при недостаточном кровотоке в почках или при стимуляции β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата. Ангиотензин I

всистемном кровотоке контактирует с АПФ (кининаза-II, пептидилдипептидгидролаза). Этот фермент отщепляет от ангиотензина I два аминокислотных остатка, превращая его в октапептид ангиотензин II. Ангиотен-

зин II стимулирует АТ1-рецепторы гладких мышц резистивных сосудов, повышая ОПСС и АД. Кроме того, он стимулирует АТ1-рецепторы коры

надпочечников, что приводит к увеличению выделения минералокортикоида альдостерона. Альдостерон стимулирует альдостероновые рецепторы клеток эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубок, увеличивает в них количество натриевых каналов и таким образом задерживает реабсорбцию ионов натрия и соответствующих количеств воды. Указанные факторы приводят к увеличению объема внеклеточной жидкости, циркулирующей крови и повышению АД.

20.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

К ингибиторам АПФ относят:

●действующий непродолжительно (4–8 ч) каптоприл (капотен♠);

●действующие длительно (24 ч и более): эналаприл (ренитек♠, энап♠, эднит♠), лизиноприл (синоприл♠, лизорил♠, скоприл♠), фозиноприл (моноприл♠), периндоприл (престариум♠), рамиприл (тритаце♠), трандолаприл.

Антигипертензивное действие этих препаратов обусловлено тем, что, ингибируя АПФ, они препятствуют образованию ангиотензина II из ангиотензина I. При этом количество ангиотензина II в крови уменьшается и снижается его вазоконстрикторное действие: кровеносные сосуды расширяются, снижаются ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается опосредованная ангиотензином II секреция альдостерона. Это приводит к уменьшению задержки в организме натрия и воды.

Не исключено, что определенный вклад в антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может вносить уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний симпатических волокон (его стимулирует ангиотензин II) и увеличение содержания брадикинина (АПФ его инактивирует). Накапливающийся брадикинин стимулирует β2-кининовые рецепторы эндотелия сосудов. Это приводит к быстрому высвобождению из эндотелия простациклина и других веществ, снижающих тонус гладких мышц кровеносных сосудов.

Показания к применению ингибиторов АПФ — артериальная гипертензия (в особенности они эффективны при повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы) и хроническая застойная сердечная недостаточность. К побочным эффектам ингибиторов АПФ относят артериальную и ортостатическую гипотензию, тахикардию, головокружение. Они связаны с влиянием препаратов на гемодинамику, и при продолжении лечения их интенсивность снижается.

Наиболее типичные побочные эффекты ингибиторов АПФ — сухой кашель и ангионевротический отек. Они связаны с накоплением кининов