1306

Материалы и методы

Трехмерная твердотельная модель тимпанальной мембраны получена в результате склеивания отдельных частей pars tensa и pars flaccida. Толщина области pars flaccida составляет 30 мкм. Задневерхний квадрант pars tensa состоит из двух слоев, остальная область pars tensa барабанной перепонки состоит из трех слоев. Толщина задневерхнего квадранта pars tensa составляет ≈60 мкм, остальной ее части ≈90 мкм.

При описании контактного взаимодействия между тимпанальной мембраной и рукояткой молоточка, а также между костями среднего уха использован тип Bonded, соответствующий отсутствию скольжения и проникновения. При таком типе контакта все промежутки между контактирующими поверхностями закрыты, то есть выполняется «склеивание» контактирующих поверхностей. Конечно-элементное разбиение проводилось в полуавтоматическом режиме. Максимальные размеры ребра конечного элемента для костей среднего уха и барабанной перепонки составляют 0,3 и 0,1 мм соответственно.

Поперечный размер ребра конечного элемента для каждого слоя барабанной перепонки, как для pars tensa, так и для pars flaccida, равен 30 мкм. В нашем случае рассматривается жесткая заделка, соответствующая окостенению области контакта барабанной перепонки и тимпанального кольца. Отрицательное давление в барабанной полости, которое приводит к втягиванию тимпанальной мембраны и образованию ретракционного кармана, моделировалось приложением статической равномерно распределенной нормальной нагрузки на внешней стороне барабанной перепонки.

Модуль упругости молоточка, наковальни и стремени равен 13,7 ГПа, коэффициента Пуассона 0.3. Это соответствует компактной костной ткани [6]. Модули упругости pars tensa (за исключением задневерхнего квадранта 0А1А2А3) и pars flaccida составляли 33 и 11 МПа соответственно. Коэффициент Пуассона для этих двух областей равен 0,4 [7, 8]. Модули упругости задневерхнего квадранта 0А1А2А3 имеют различные значения при моделировании напряженно-деформированного состояния среднего уха в норме и с патологическими изменениями упругих свойств pars tensa.

Деформации барабанной перепонки

Конечно-элементный расчет напряженно-деформированного состояния среднего уха выполнялся в пакете ANSYS 14.0 при различных давлениях на тимпанальной мембране. На рисунке показано распределение деформаций в среднем ухе при отрицательном давлении 34,0 кПа (184,6 дБ). Это соответствует давлению, при котором соприкасаются наковальня и барабанная перепонка (считаем, что касание наковальни и барабанной

Рис. Абсолютные деформации среднего уха при отрицательном давлении 34,0 кПа: a − вид изнутри; б − вид снаружи; в − вид сбоку

перепонки возникает тогда, когда наименьшее расстояние между ними составляет 0,1 нм).

Рисунок показывает, что максимальное значение перемещений области pars tensa приблизительно равно 5,20 мм. Направление максимального прогиба таково, что барабанная перепонка соприкасается с боковой частью наковальни. Это соответствует клиническому проявлению ретракционого кармана в задневерхнем квадранте барабанной перепонки («прехолестеатома») [9, 10]. Полученное значение перемещений соответствует результатам работы [11], согласно которой расстояние между posterior point на тимпанальной мембране и головкой стремени составляет 3,4521 мм.

Максимальный прогиб pars flaccida барабанной перепонки также достаточно высок и приблизительно равен 3,468 мм. Величины абсолютных деформаций pars flaccida и pars tensa, а также их распределение показывают, что при избыточных давлениях может наблюдаться существенное «провисание» этих частей барабанной перепонки. Диапазон максимальных перемещений остальных участков барабанной перепонки не превышает 2,31 мм.

Аналогичным образом определены отрицательные давления, при которых наблюдается соприкосновение наковальни и барабанной перепонки в случае изменения упругих свойств pars tensa вследствие рецидивирующих воспалительных заболеваний среднего уха. При этом предполагалось, что такие изменения приводят к уменьшению модуля упругости задневерхнего квадранта pars tensa до значений 9 и 11 МПа для модуля упругости.

Заключение

В ходе конечно-элементного расчета модели среднего уха при действии отрицательного давления в барабанной полости получены следующие результаты:

•Отрицательное давление, соответствующее касанию барабанной перепонки и наковальни, равно 34 кПа; максимальный прогиб барабанной перепонки в этом случае равен 5,2 мм (упругие свойства в норме).

•Отрицательное давление, соответствующего касанию барабанной перепонки и наковальни при модулях упругости 9 и 11 МПа для задневерхнего квадранта pars tensa составляет 6,7 и 8,3 кПа (модуль упругости остальной части pars tensa и pars flaccida равны 33 и 11 МПа соответственно).

Полученные результаты могут быть использованы для прогнозирования оптимальной толщины хрящевого трансплантата, необходимого для выполнения локальной тимпанальной пластики. Данные исследования могут быть также использованы для предсказания динамических характеристик (собственных частот, коэффициента проводимости звукового сигнала и др.) среднего уха при наличии ретракционого кармана, а также после выполнения тимпанопластики.

Благодарности

Работа поддержана Государственной программой научных исследований «Конвергенция» (задание 1.8.01).

Список литературы

1.Esteve D., Dubreuil Ch., Delia Vedova Cl., Normand B., Lavieille J. P., Martin Ch. Physiologic et physiopathologie de la fonctiond'ouverture de la trompe auditive – Apports de la tubomanometrie // Journal français d'oto-rhino-laryngologie. Audiophonologie, Chirurgie Maxillo-Faciale. − 2001. Vol. 50, No. 5. − P. 233−241.

2.Ars B. Ars-Firel N. Dynamics of the organogenesis of the middle ear structures. Anatomical variants, Middle ear structures, Organogenesis and congenital defects, еds. В. Ars and P. van Camvenberge. – Amsterdam, New York: Kugler Publications, 1991. − P. 11−25.

3.Ars B., Ars-Pirct N. Morpho-functional partition of the middle ear cleft // Acta Oto-Rhino- Laryngologica Belgica. − 1997. − Vol. 51. − P. 181−184.

4.Borqstein J., Gerritsma T., Bruce I. Erosion of the incus in pediatric posterior tympanic membrane retraction pockets without cholesteatoma // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngologie. − 2008. − Vol. 72, no. 9. − P. 1419−1423.

5.Neumann A., Jahnke K. Die Trommelfellrkonstruktion mit Knorpel: Indikationea // Techniken und Ergebnisse, HNO. − 2005. − Vol. 53. − P. 573−586.

6.Tanne K., Nagataki T., Inoue Y., Sakuda M., Burstone C. J. Patterns of initial tooth displacements associated with various root lengths and alveolar bone heights // American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics. − 1991. − Vol. 100. − P. 66−71.

7.Wada H., Koike T., Kobayashi T. Three-dimensional finite-element method (FEM) analysis of the human middle ear, Middle Ear Mechanics in Research and Otosurgery (K.-B. Hüttenbrinked.). – Dresden: Department of Otorhinolaringology, University of Technology. – 1997. − P. 76−81.

8.Kirikae J. The middle ear. – Tokyo: The University of Tokyo Press, 1960. − 196 p.

9.Sudhoff H., Tos M. Pathogenesis of attic cholesteatoma: Clinical and immunohistochemical support for combination of retraction theory and proliferation theory // American Journal of Otolaryngology. − 2000. − Vol. 21, no. 6. − P. 786−792.

10.Hours A. F., Decat M., Gersdorf M. Our Classification of tympanic retraction pockets // Acta Oto- Rhino-Laryngologica Belgica. − 1998. − Vol. 52. − P. 25−28.

11.Mikhasev G., Ermochenko S., Bornitz M. On the strain–stress state of the reconstructed middle ear after inserting a malleus–incus prosthesis // Mathematical Medicine and Biology. − 2010. − Vol. 27. − P. 289−312.

УДК 531/534:[57+61]

КИНЕТИКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДЕСТРУКЦИИ ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА

С.А. Петрова, А.А. Селянинов

Пермский национальный исследовательский политехнический университет,

Россия, 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, aabaranova20@gmail.com

Ключевые слова: биодеструкция дротаверина, случайные процессы, кинетические уравнения.

Разработан целый класс кинетически моделируемых биомеханических случайных процессов [1]. Эти процессы моделируются кинетическими уравнениями первого порядка.

Кинетические уравнения при возможности мониторинга параметров позволяют прогнозировать различные биомеханические процессы, в результате чего, например, становится возможным поставить диагноз на более раннем сроке, а также спланировать лечение конкретного пациента. Кинетические уравнения с определенной скоростью реакции позволяют описать ряд процессов, в частности биологическую деструкцию. Биодеструкция (биоразрушение) – это превращение сложных веществ с помощью биологической активности [2].

Механизм действия бактерий следующий: в шейкер с раствором дротаверина гидрохлорида помещают актинобактерии рода Rhodococcus. Бактерии захватывают молекулы лекарственного средства из культуральной жидкости и, вырабатывая ферменты, способствуют разложению дротаверина гидрохлорида. Результатом этой реакции являются простые составляющие, которые становятся экологически безопасными.

Эксперимент проводят в лабораторных условиях в шейкере. Плита шейкера совершает поступательное движение, при котором каждая точка движется по окружности. Таким образом, равномерно по объему колбы перемешивается культуральная жидкость.

Важен переход от лабораторных исследований к промышленной утилизации в большом объеме и с большой неравномерностью по объему как по скорости движения культуральной жидкости, так и по концентрации утилизируемого лекарственного средства.

При биодеструкции парацетамола справедливо кинетическое уравнение первого порядка [3–5].

Для экстенсивных процессов

Параметры кинетического уравнения а и b определяются на основании экспериментальных данных по процессу [4].

Экстенсивный процесс характеризуется слабым уменьшением концентрации утилизируемого лекарственного средства в начальный период из-за адаптации актинобактерий в культуральной жидкости. Затем скорость процесса нарастает с дальнейшим уменьшением до нуля.

Для интенсивных процессов: a = 0, то есть k(t) = k [3].

Интенсивные процессы характеризуются максимальной скоростью в начале биодеструкции с постепенным уменьшением до нуля.

При эксперименте по биологической деструкции лекарственного средства условия перемешивания в колбе практически одинаковы по объему культуральной жидкости, поэтому кинетическое уравнение для концентрации лекарственного средства связано с гидродинамикой жидкости в колбе одним параметром – интенсивностью перемешивания, от которого зависит скорость биологической деструкции. В промышленных условиях определенный объем культуральной жидкости переходит из областей высокой интенсивности перемешивания в области низкой интенсивности и наоборот. Поэтому необходимо кинетику биодеструкции в переменных условиях связать с движением жидкости.

Для реализации процесса биодеструкции с актинобактериями рода Rhodococcus в промышленных условиях была построена расчетная область биореактора с заданными геометрическими характеристиками (рис. 1). Поверхность емкости с культуральной жидкостью закрывается крышкой, над которой находится электродвигатель малой мощности. Электродвигатель вращает мешалку, и вся культуральная жидкость перемешивается.

Для решения этой задачи использована схема с границами (рис. 2).

Реализации биодеструкции в лабораторных условиях при эксперименте на повторяемость идут по различным траекториям, то есть процесс биодеструкции представляет собой случайный процесс. Следовательно, говорить о промышленной биодеструкции необходимо с учетом стохастического анализа.

В результате необходимо проведение специальной серии экспериментов:

–по влиянию на биодеструкцию скорости перемешивания;

–на повторяемость биодеструкции в лабораторных условиях.

С этой целью исследуется кинетика биодеструкции при изменении скорости. В кинетическом уравнении должна быть заложена зависимость k от ω (от интенсивности перемешивания). Это является первым аспектом. Вторым аспектом является случайность процесса. Необходимо отценить с позиции теории верояности гарантию утилизации в биореакторе с заданной вероятностью.

Список литературы

1. Вихарева Е.В., Селянинов А.А., Няшин Ю.И., Ившина И.Б. Кинетическая схема процесса биодеструкции парацетамола с истекшим сроком годности // Российский журнал биомеханики. – 2006. – Т. 10, № 3. – С. 72–79.

2.Вихарева Е.В. Научно-методологический подход к утилизации фармацевтических отходов на основе биотехнологий и математического моделирования // Российский журнал биомеханики. – 2008. – Т. 12, № 3. – С. 15–23.

3.Вихарева Е.В., Селянинов А.А., Данилов Ю.Л., Рудакова И.П., Нечеухина Т.А., Ившина И.Б., Няшин Ю.И. Математическая модель процесса биодеструкции парацетамола как открытой системы // Российский журнал биомеханики. – 2008. – Т. 12, № 2. – С. 41–54.

4.Селянинов А.А. Класс кинетически моделируемых биомеханических случайных процессов // Российский журнал биомеханики. – 2012. – Т. 16, № 4. – С. 22–35.

5.Селянинов А.А., Вихарева Е.В. Кинетика биодеструкции лекарственных средств – производных фенола, изохинолина и карбоновых кислот // Российский журнал биомеханики. – 2010. – Т. 14, № 2. – С. 79–91.

УДК 51-76, 004.94

МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА СЕРДЦА

С.Ф. Правдин1, 2, 3*, Л.Б. Кацнельсон2, О.Э. Соловьёва2, 4, А.В. Панфилов3, В.И. Бердышев1, 4, В.С. Мархасин2,4

1Институт математики и механики УрО РАН,

Россия, 620990, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской, 16. *sergey.pravdin@ugent.be

2Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Россия, 620041, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 106

3Universiteit Gent,

Belgium, B-9000, Gent, Krijgslaan 281, S9

4Уральский федеральный университет, Россия, 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 19

Ключевые слова: биомеханика миокарда, левый желудочек, анизотропия.

Введение

Построение математических и компьютерных моделей сердца – актуальная область исследований в математической биологии последних десятилетий.

Модель деятельности сердца должна включать 3 основные составляющие: геометрическую, электрофизиологическую и механическую. Мы использовали оригинальную модель архитектоники миокарда левого желудочка (ЛЖ) [1]. Эта модель рассматривает ЛЖ как тело вращения, заполненное одинаковыми «спиральными» поверхностями, являющимися моделями мышечных слоев. Каждая из этих поверхностей единообразно заполнена кривыми, моделирующими мышечные волокна. Таким образом, в каждой точке ЛЖ аналитически построен вектор направления мышечного волокна.

Метод расчёта электрофизиологической активности миокарда на этой модели описан в статье [2]. Кардиомиоцит представлен моделью «Екатеринбург – Оксфорд» [3].

Настоящая работа посвящена моделированию механической функции ЛЖ. Мы использовали метод «виртуального шестигранника» [4].

Целью данной работы является построение математической и вычислительной модели электромеханической активности левого желудочка (ЛЖ) сердца человека с учётом анизотропии и сложного хода волокон в миокарде.

Материалы и методы

Для расчёта деформаций миокарда мы использовали сетку из тетраэдров, которая была построена особым образом, опираясь на задание ЛЖ в специальной системе координат. Мы построили выпуклую оболочку эпикарда, состоящую только из треугольников. Так как каждый слой модели получает-

ся из эпикарда гомотетией, то выпуклая оболочка всех слоев в специальных координатах одна и та же. Тогда ЛЖ распадается на серию треугольных призм, основания которых – грани выпуклых оболочек его слоев. Каждую из призм легко разбить на тетраэдры, получив таким образом тетраэдральную сетку.

В модели были учтены следующие силы:

1)пассивная жёсткость миокарда (по модели Хантера [5]);

2)активная сила (по модели ЕО);

3)сила вязкого трения (по методу виртуального шестигранника [4]);

4)сила, которая стремится сохранить объем тетраэдров (также по [4]);

5)сила давления крови, приложенная к граням эндокарда;

6)к узлам эпикарда и эндокарда основания ЛЖ были прикреплены гуковские пружины, препятствующие вращению желудочка.

Мы задали ключевые пограничные значения давления крови: p0 – дав-

ление в момент начала поступления крови в полость ЛЖ (имитирует

вмодели открытие митрального клапана); p1 – максимальное давление крови

врасслабленном ЛЖ; p2 – постоянное давление в фазу изгнания.

Врасчет были включены следующие фазы работы сердца.

1.Диастолическое наполнение.

Вэту фазу давление крови было задано как растущее линейно от p0 (в начале фазы) до p1 (в конце). Длительность этой фазы была заранее зафиксирована (300 мс). В момент 290 мс на эндокард был подан электрический стимул.

2.Изоволюмическое напряжение.

Объём полости Vcav желудочка в эту фазу поддерживался примерно по-

где piso0 и Vcav0 – давление крови и объем полости ЛЖ в начале изоволюмиче-

ской фазы; константы k1,2 > 0. Такой механизм приводит к тому, что в ответ даже на очень малое приращение объема полости ЛЖ по сравнению с Vcav0

«базовое» давление увеличивалось на величину тем большую, чем больше приращение объема. В результате объем возвращался на прежний уровень. И наоборот, если во время изоволюмического сокращения объем полости ЛЖ уменьшался, мы увеличивали давление крови, соответственно объем полости ЛЖ вынужден был увеличиться. Другими словами, кровь была смоделирована как трудносжимаемая жидкость.

В тот момент, когда давление крови превысило заданное давление

ваорте, данная фаза заканчивалась и начиналась следующая.

3.Изгнание крови.

Вэтот период давление крови было задано постоянным, объем полости ЛЖ падал. Как только напряжение в стенке оказалось ниже уровня, необходимого для обеспечения дальнейшего уменьшения объема, небольшое коли-

чество крови поступило из аорты обратно в полость ЛЖ. Тогда Vcav впервые увеличилось и вызвало закрытие аортального клапана и окончание данной фазы.

4. Изоволюмическое расслабление.

Эта фаза сопровождалась падением давления крови и, в силу смоделированных свойств трудносжимаемой крови (1), незначительным ростом объема Vcav. В конце фазы систола сменялась фазой наполнения при падении давления ниже уровня p0.

5. Новое наполнение полости ЛЖ кровью.

Эта фаза была смоделирована так же, как и первая, но электрический стимул в ней не подавался.

6. Фаза покоя.

Она может продолжаться вплоть до следующего электрического импульса. В эту фазу давление крови, форма ЛЖ, объем его полости практически не изменяются.

Механоэлектрическая обратная связь в модели ЕО реализована на уровне одной клетки. В настоящей работе мы перешли от уровня клетки на уровень органа путем включения в модель тетраэдра, представляющего собой элемент ткани миокарда. В центре масс каждого тетраэдра в начальный момент времени было вычислено направление волокна. По этому направлению была проведена прямая, пересекающая тетраэдр по отрезку длины lfib. Относительное изменение длины саркомера в следующие моменты времени было принято равным относительному изменению lfib.

Для расчетов был разработан программный комплекс на языке Си с применением технологии распараллеливания OpenMP.

Результаты

Мы протестировали разработанные модель и комплекс программ, проведя пробный расчет механической активности желудочка. Сетка для электрических расчетов имела шаг 0,5 мм и ~1,5 млн узлов, для механических расчетов – шаг 2 мм, она была разбита на ~10 тыс. тетраэдров. Объем миокарда составил 72 куб. см.

График изменения давления крови и объема полости ЛЖ представлен на рисунке.

Укорочение желудочка по эпикарду (эндокарду) по короткой оси составило 9 (27) %, по длинной оси – 13 (14) %, утолщение стенки 30 %.

Один из важных результатов состоит в том, что, как и в реальном сердце, фракция выброса ~60 % обеспечивается за счет как укорочения волокон, так и скручивания ЛЖ.

Рис. График динамики давления крови в полости ЛЖ в безразмерных единицах (черная линия) и объем полости ЛЖ в мл (серая линия) в модели (cмена фаз цикла работы ЛЖ показана под осью времени)

Разработанные модели, алгоритмы и программы могут быть использованы в численных экспериментах в области математической кардиологии.

Благодарности

Авторы выражают признательность проф. Б. Верхегхе (B. Verhegghe) и Х. Дирксу (H. Dierckx, Гентский ун-т) за плодотворное участие в обсуждении методов и результатов моделирования и за предоставленную вычислительную технику; П.А. Васёву (ИММ УрО РАН) за помощь в визуализации результатов. При проведении работ были использованы суперкомпьютеры «Уран» (ИММ УрО РАН) и STEVIN (UGent). Работа поддержана Программой повышения конкурентоспособности ведущих университетов РФ (постановление Правительства РФ № 211 от 16 марта 2013 г.), Программой поддержки фундаментальных исследований РАН № 1, грантами Президиума УрО РАН (12-М-14-2009), Гентского университета (01SF1511), Президента РФ (НШ-4538.2014.1), РФФИ (проект 13-01-96048) и Правительством Свердловской области.

Список литературы

1.Pravdin S.F. [et al.]. Mathematical model of the anatomy and fibre orientation field of the left ventricle of the heart // BioMedical Engineering OnLine. – 2013. – Vol. 12. – Iss. 54.

2.Pravdin S.F. [et al.]. Electrical wave propagation in an anisotropic model of the left ventricle based on analytical description of cardiac architecture // PLoS ONE. – 2014. – Vol. 9. – Iss. 5. – e93617.

3.Sulman T., Katsnelson L.B., Solovyova O., Markhasin V.S. Mathematical modeling of mechanically modulated rhythm disturbances in homogeneous and heterogeneous myocardium with attenuated activity of Na+ -K+ pump // Bull Math Biol. – 2008. – Vol. 70. – Iss. 3. – P. 910–49.

4.Jarrousse O. Modified mass-spring system for physically based deformation modeling. PhD dis. Karlsruhe, 2011.

5.Hunter P.J., McCulloch A.D., and ter Keurs H.E. Modelling the mechanical properties of cardiac muscle // Prog Biophys Mol Biol. – 1998. – Vol. 69. – P. 289–331.