Беляев Физика ядерной медицины Ч.2 Учебное пособие 2012

макроскопическом, так и на клеточном уровнях. Улучшение физического нацеливания достигается также с помощью выбора альтернативных, более прямых путей введения (например, внутри артериального, внутри опухолевого). Улучшение в биологическом нацеливании достигается через поиск и синтез новых молекулносителей, которые могут обеспечить селективное накопление РФП в специфических позициях опухолевых тканей, например на поверхностных мебранных рецепторах или даже в ядре клеток. Таким образом, можно подвести дозу непосредственно к злокачественным клеткам при практически полном щажении нормальных тканей.

Традиционный подход к РНТ ранее заключался в предписании фиксированного количества радиоактивности. Это количество базировалось либо на предыдущем опыте, либо определялось постепенным увеличением количества препарата, пока не начиналось достижение неприемлемого уровня токсичности. Впоследствие стало практиковаться предварительное введение препарата для изучения распределения радионуклида по различным органам и тканям. Хотя это и явилось важным этапом в совершенствовании РНТ, однако оценки доз, определяемые в основном на базе несовершенных модельных представлений, имели большую неопределенность. Новейшие методики, которые разрабатываются в исследовательских центрах, оснащенных разнообразной томографической аппаратурой и многомодальной регистрацией медицинских изображений, базируются на детальных 3-мерных дозовых распределениях и более совершенном модельном представлении процесса. В настоящей главе основное внимание уделяется дозиметрическому планированию РНТ в онкологии. При написании главы использованы обзорные публикации [3,4-7].

2.Выбор радионуклида

2.1.Общий анализ

Выбор р/н и его носителя для РНТ является сложной задачей, так как включает в себя целый комплекс многообразных факторов, из которых, в первую очередь, следует выделить медицинские и

161

ядерно-физические критерии. Медицинские критерии выбора определяют метаболизм РФП и терапевтическую эффективность РНТ. К числу наиболее значимых ядерно-физических свойств относят наличие в схеме распада р/н частиц с высокой линейной передачей энергии при ограниченной длине пробега.

Наибольший интерес для РНТ представляют следующие р/н:

•α-излучатели с высокой линейной передачей энергии (~ 80 кэВ/мкм) и коротким пробегом (50 – 90 мкм), например, 211At, 212Bi;

•низкоэнергетические β-излучатели с относительно коротким пробегом частиц (~500мкм), например, 33P, 212Sn;

•β-излучатели средней энергии и, соответственно, со средним пробегом частиц (в среднем ~1мм), например, 47Se, 67Cu;

•высокоэнергетические β-излучатели с относительно большим пробегом частиц (в среднем >1мм), например, 32P, 90Y;

•радионуклиды, распадающиеся с электронным захватом или

свнутренней электронной конверсией, например, 77Ge, 103Pd.

2.2.Источники β-излучения

Внастоящее время мировая промышленность предлагает обширный набор β-излучающих р/н и, соответственно, имеется большая гибкость в выборе для целей мишенной терапии подходящего по пробегу излучателя. В табл. 5.1 приводятся физические свойства β-излучающих р/н, которые уже используются или обладают определенным потенциалом для практического применения в РНТ. Радионуклиды располагаются в порядке возрастания энергии β-частиц, причем включены только наиболее важные линии (энер-

гии). В табл. 5.1 используются величины p и np, которые в этой области называются константами полной равновесной дозы для проникающего (х-излучение и γ-излучение) и непроникающего излучений (α,β-частицы и электроны). Для отдельной i-линии эти величины определяются в единицах [г·Гр/(МБк·ч)] из схем распада нуклидов следующим образом:

i 0,576ni Ei , (5.1)

где ni – среднее число i-частиц (квантовый выход) на распад; Ei – средняя энергия i-частиц (в МэВ) на каждый распад.

162

a испускается дочерним продуктом

163

Константа полной равновесной дозы представляют собой про-

ваемой γ-излучением, относительно дозы от β-излучения р/н. Период полураспада не должен быть слишком большим,

чтобы не вызвать чрезмерное хроническое облучение нормальных органов и тканей, куда радионуклид может попасть вследствие метаболических процессов, если находится длительное время в организме. Однако и слишком короткий период полураспада нежелателен, так как создает крайне неравномерный режим облучения. Такой режим может привести к уменьшению эффективности РНТ. Оптимальным значением периода полураспада считают время от нескольких часов до нескольких суток [3].

Таблица 5.2

Значения максимального пробега β-частиц и радиус сферы в воде, в пределах который поглощается 90 % энергии, испускаемой точечным

источником, для разных радионуклидов [6]

При β-распаде образуются β-частицы с непрерывным энергетическим спектром. Средняя энергия частиц в таком спектре равняется приближенно одной трети от максимальной энергии в спектре.

164

Для оценок можно считать, что максимальный пробег β-частиц в воде (в мм) равняется примерно максимальной энергии (в МэВ), умноженной на пять [9]. Полезной характеристикой β-излучателя является также радиус сферы R90, в котором поглощается 90 % энергии, испускаемой радионуклидом. Численные значения двух последних величин, рассчитанные методом Монте-Карло, приводятся для некоторых радионуклидов в табл. 5.2.

Величина пробега β-частиц имеет важное значение по отношению к размерам облучаемых опухолей. Частицы с высокой энергией обеспечивают перекрестное облучение, которое сглаживает проблему неоднородностей в больших опухолях. Если радионуклид равномерно распределен по объему опухоли, то в объеме создается равномерное дозовое распределение за исключением краев, где имеет место нарушение электронного равновесия (рис. 5.1). Из рис. 5.1 видно, что для небольших опухолей (меньше нескольких мм по диаметру) значительная доля энергии β-частиц поглощается в окружающих тканях. Поэтому при обработке метастазов следует использовать низкоэнергетические электроны.

Чистые β-излучатели (например, 32P, 89Sr, 90Y) можно считать идеальными для создания высокой дозы в мишени при максимальном щажении нормальных тканей. Кроме того, пациенты, получившие РФП, меченые такими нуклидами, могут беспрепятственно покидать клинику, не создавая радиационной опасности при общении с другими людьми. Тем не менее желательно, чтобы радионуклид имел низкоинтенсивное γ-излучение. Хотя это и приводит к сравнительно небольшому дополнительному облучению нормальных тканей пациента, но в то же время позволяет методами планарной сцинтиграфии или ОФЭКТ контролировать и корректировать распределение РФП в теле пациента, а также определять дозы облучения в патологических очагах. Регистрация тормозного излучения от чистых β-излучателей также дает возможность мониторировать биологическое распределение препаратов, однако пространственное разрешение в этом случае оказывается низким.

165

Рис. 5.1. Дозовые распределения, создаваемые в воде шаровыми β-источниками, равномерно заполненными 131I, для разных радиусов [10]

2.3. Источники электронов Оже

Радионуклиды, распад которых происходит через захват электрона или внутреннюю конверсию, испускают низкоэнергетическое характеристическое х-излучение и электроны Оже. В некоторых случаях испускаются также низкоэнергетические электроны конверсии. Большинство электронов Оже имеют очень короткий пробег (< 1 мк), и поэтому используются в радионуклидной терапии, только когда источники доставляются очень близко к ядрам клеток. Перечень излучателей электронов Оже и их физические свойства для радионуклидов, которые могут оказаться полезными в РНТ приводится, в табл. 5.3. Константа полной равновесной дозы для электронов Оже Auger приводится отдельно от np. Сравнение

166

значений констант полной равновесной дозы дает возможность оценить вклады в дозу от различных видов излучения.

2.4. Источники α-частиц

Особенно перспективными для радионуклидной терапии рака при лечении микрометастазов опухолей считаются α-излучатели, как обладающие существенно более высокой по сравнению с β- излучателями линейной передачей энергии (ЛПЭ), коротким пробегом (50 – 90 мкм) и следовательно увеличенной относительной

167

биологической эффективностью Поэтому количество α-распадов на единицу массы ткани, необходимое для достижения одинакового терапевтического эффекта, примерно на три порядка меньше, чем

число β-распадов. Например, доза, создаваемая α-излучением 211At (Eα=5,87 МэВ) в 300 – 400 раз выше, чем от 125I (Eβ=27,2; 35,5 кэВ).

Другим популярным α-излучателем является 213Bi, который получают на генераторах 225Ac/213Bi. Одна α-частица этого радионуклида создает дозу 0,25 Гр в ядре клетки размером 10 мкм. Предклинические исследовании с различными РФП, мечеными α-частицами этих р/н показали очень обнадеживающие результаты.

Потенциально сферы терапевтического применения р/н и РФП в онкологии и гематологии довольно разнообразны [3,4,12,13]. Физические характеристики некоторых р/н, используемых в настоящее время или имеющих хорошую перспективу, вместе с рекомендуемыми областями применения приводятся в табл. 5.4

2.5. Радионуклиды для визуализации/терапии

Дозиметрия РНТ опирается на количественные in-vivo измерения введенных в организм радиоактивных терапевтических средств. Наиболее подходящей для таких измерений сегодня представляется позитронная эмиссионная томография. Однако для реализации такого сценария, т.е. использования определенного РФП сразу для визуализации и терапии, необходимо, чтобы в состав РФП входили р/н, испускающие как позитроны, так и, например, β- излучение. Использование в РФП радиоизотопов разных элементов, даже имеющих один и тот же носитель, может привести к различным биологическим распределениям этих изотопов в организме. Поэтому для визуализации на предварительном этапе РНТ существенным является применение радиоизотопов одного и того же химического элемента. Среди радионуклидов, подходящих для ПЭТ, имеются ряд р/н, которые представляют потенциальный интерес и для РНТ. К ним относятся следующие р/н: 64Cu, 71As, 72As, 83Sr,86Y и 124I. Из этой группы наиболее обещающим выглядит 64Cu. Это один из немногих р/н, которые при распаде комбинируют эмиссию β, позитронов и электронов Оже.

168

169

Биологический эффект на опухоль от излучения 64Cu вполне сравним с действием β-частиц от 67Cu, что делает его хорошим кандидатом как для ПЭТ-визуализации распределения РФП, так и для таргетной (мишенной) терапии [6].

3. Выбор носителя радионуклида

3.1. Общий анализ

Терапевтическое применение РФП основано на том же радиологическом механизме повреждения опухолевых клеток с преимущественным воздействием на ядерную ДНК, что и в целом лучевая терапия. Однако, в отличие от других форм лучевого лечения, первая задача в РНТ заключается в избирательном накоплении РФП, имеющего так называемую радиоактивную “метку”, в опухолевых очагах путем естественного метаболизма. Другими словами, наличие р/н с оптимальными, с точки зрения терапии, свойствами является необходимым, но недостаточным условием успешного проведения лечения. Требуется еще разработать метод доставки выбранного р/н и обеспечить его избирательное и быстрое накопление в диссеминированных опухолевых очагах с целью облучения и, наоборот, предотвратить чрезмерное облучение нормальных тканей во время включения терапевтических РФП в опухоль.

Возможность селективного воздействия большинства терапевтических РФП достигается за счет использования различных носителей и способов введения (внутриартериальное, внутриполостное, внутриопухолевое, эндолимфатическое). Для опухолевых очагов характерен повышенный метаболизм. Поэтому при разработке носителей р/н используют возможность включения РФП в опухоль за счет повышенного обмена глюкозы, аминокислот, фолиевой кислоты, трансферриновых рецепторов, цитокератинов и др. Большая величина соотношения уровней накопления РФП “очаг/нормальные ткани” при РНТ дает возможность формирования в патологических очагах очень больших поглощенных доз (до нескольких сотен Гр), результатом чего является высокий лечебный эффект при несущественных побочных реакциях [4].

170