Беляев Физика ядерной медицины Ч.2 Учебное пособие 2012

Отношение концентраций субстанции в мозге и в крови называют объемом распределения субстанции Vd или коэффициентом разделения и обозначают p. Формально объем распределения дается в единицах (мл крови/мл мозга), в то время как коэффициент разделения p дается в единицах (мл крови/г мозга). Численное отличие между этими величинами, учитывая, что плотность мозга равна 1,03 – 1,04 г/см3, оказывается небольшим. Таким образом, применяя динамические ПЭТ-измерения, моделирование кинетики трассеров и приемы подгонки кривых для оценки констант скорости K1 и к2, можно определить объем распределения родительского вещества и без обязательного достижения стационарного режима в процессе исследования.

5.2. Решение уравнений однокамерной модели ткани

Зная физиологическое значение констант скорости простой однокамерной модели для [15O]H2O, теперь можно преобразовать уравнение (3.6). Используем для этого о, что K1 равно потоку, K1/k2 равно объему распределения воды, константу скорости k2 можно выразить как f/Vd. Отсюда получаем следующее уравнение:

где influx или скорость потребления определяются потоком крови; eflux или скорость выведения определяются потоком крови и объемом распределения вещества.

Решение уравнения (3.12) имеет вид

где означает математическую операцию свертки.

101

Ввиду того, что ПЭТ-сканер не может измерять радиотрассер мгновенно, а только как интеграл за время сканирования, следует проинтегрировать уравнение (3.13) по времени измерения

где t-starti и t-stopi – время начала и окончания i-фрейма динамического исследования.

Уравнение (3.14) полезно переписать в словесном выражении: измеренные ПЭТ данные равны CBF, умноженному на интеграл от входной кривой радиоактивности артериальной плазмы, свернутой с экспоненциальным выведением активности из мозга:

В этом уравнении две измеряемых величины (динамическиеПЭТ данные и артериальная входная функция) и две неизвестных величины (CBF и коэффициент в экспоненте t/Vd).

5.3. Физиологическое значение модельных параметров в камерном анализе с более сложными

моделями

Количество информации, которое можно извлечь из однокамерного моделирования, в основном ограничено скоростью потребления, скоростью выведения, временами транзита и объемом распределения. Когда исследуются более сложные системы, этого количества параметров становится недостаточно, и физиологическая интерпретация параметров скорости затрудняется.

5.3.1. Скорость потребления и скорость выведения, и времена транзита

Начальное потребление радиотрассера определяется константой скорости K1, которая равна произведению потока на долю экстракции. Суммарное выведение из мозга дается константой скорости k2, умноженной на концентрацию субстанции в первой или свободной камере ткани. Смысл времен транзита и объемов распределения необходимо, однако, пересмотреть. Если камера имеет более одно-

102

го пути выхода потока (константа скорости или метаболическое преобразование из камеры), среднее время транзита определяется как обратная величина суммы всех выходных констант скорости. Для камерной модели, представленной на рис. 3.2 и описываемой уравнениями (3.3), среднее время транзита в камере 2 дается

1/(k2+k3).

5.3.2. Объемы распределения

Аналогичным образом уточнения требуют и объемы распределения. Рассмотрим модель для [18F]FDG с двумя камерами, показанную на рис. 3.5.

Рис. 3.5. Камерная модель для [18F]FDG. Модель состоит из камер, представляющих артериальную плазму, и двух тканевых камер, представляющих неметаболизированную FDG и FDG-6-PO4 (химическая форма FDG после первого шага метаболизма) в мозге. Cap, C1 и Cm обозначают концентрации радиотрассера в артериальной плазме, в депо свободного мозга и в депо фосфорилированного мозга. K1 и k2 – константы скорости, описывающие транспорт радиотрассера через барьер кровь-мозг (БКМ), в то время как k3 и k4 – константы скорости, описывающие процессы фосфорилирования и дефосфорилирования

Дифференциальные уравнения для двухкамерной тканевой модели, изображенной на рис. 3.5, записываются следующим образом:

Рассмотрим также второй вариант, в котором происходит необратимый транспорт из первой во вторую камеру, как это имело бы место для [18F]FDG, если скорость дефосфорилирования окажется незначительной во время измерения (k2 = 0). Соответствующие дифференциальные уравнения имеют вид

Для определения адекватных распределений объемов в этом случае необходимо перейти к стационарному состоянию и равновесию. Предварительно вернемся к камерной модели, изображенной на рис. 3.4 и описываемой уравнением (3.6). Так как здесь имеется только один путь выведения из мозга, представляемый k2, то при нахождении системы в стационарном состоянии (dCb(t)/dt = 0) обмен между камерами мозга и крови удовлетворяет условиям равновесия. Значит, результирующий перенос материала между камерами равен нулю, или K1Cap(t) = k2Cb(t). Для однокамерной модели ткани условия стационарности и равновесия удовлетворяются одновременно, и распределения объемов идентичны и равны K1/k2.

Обратимся теперь к двухкамерной модели тканей, изображенной на рис. 3.5 и описываемой уравнениями (3.16) и (3.17). Здесь уже условия стационарного состояния и равновесия могут одновременно не удовлетворяться. Из уравнения (3.16) следует, что система находится в стационарном состоянии, если dCf(t)/dt = 0 и dCm(t)/dt = = 0. Аналогично случаю однокамерной модели ткани, если dCm(t)/dt = 0, то k3Cf(t) должен равняться k4Cm(t) и свободная и метаболическая камеры находятся в равновесии и отношение

[Cm(t)/Cf(t)]ss должно равняться k3/k4. Если k3Cf(t) = k4Cm(t), то уравнение для dCf(t)/dt упрощается до

Так как dCf(t)/dt = 0, то K1Cap(t) = k2Cf(t) и плазменная и свободная камеры находятся также в равновесии. При этих модельных

условиях условия стационарного состояния и равновесия имеют

104

измеряется, то умножение ее на объем распределения для стационарного состояния дает оценку глюкозы для Cf. Скорость, с которой глюкоза фосфорилируется, дается следующим выражением:

может быть применен камерный анализ кинетики FDG, где знак "*" означает, что константы относятся не к родительской глюкозе, а к трассеру FDG.

Финальный расчет метаболической скорости глюкозы делается с использованием сосредоточенной константы LC [14], которая связывает значения констант скорости для FDG со значениями констант для глюкозы. Важный концептуальный момент представляет стандартное уравнение для скорости метаболизма глюкозы,

где сгруппированы все константы {[k1* /(k2* k3* )Cap ]}/ LC.

5.4. Общее решение для многокамерных моделей ткани

Решение системы дифференциальных уравнений, описывающих кинетику более сложных комплексных моделей, таких как FDG, становится очень сложным с увеличением количества камер. Общая форма решения связывает измеренные с помощью ПЭТ тканевые данные с интегралом от входной кривой для артериальной плазмы, свернутой с членом, который называют тканевой импульсной ответная функцией:

ПЭТi = ∫i входная функция тканевый импульсный ответ. (3.24)

Импульсная ответная функция представляет ПЭТ кривую концентрации в ткани или измеренный ответ ткани для случаев, если бы входная функция представляла собой совершенный болюс или импульсную дельта-функцию. Все физиологические параметры, которые необходимо оценить из измеренных данных, содержатся внутри неизвестной тканевой импульсной ответной функции. Реальная входная функция никогда не является совершенным болюсом и измеренные ПЭТ-данные никогда не эквивалентны импульсной ответной функции. Причина в том, что вход радиотрассера в

107

ткань распределен по времени, а измеренные ПЭТ-данные являются размазанной версией импульсного ответа. Чем более растянут артериальный вход, тем более размазанными будут измеренные ПЭТ-данные. Импульсную ответную функцию возможно оценить из измеренных ПЭТ-данных и входной функции с помощью общего метода деконволюции (метод противоположный свертке). Более подробное описание этого метода применительно к рассматриваемой проблеме дается в работах [2, 13].

Сложность импульсной ответной функции зависит от сложности камерной модели. Для двухкамерной модели ткани, изображенной на рис. 3.5, импульсный член уравнения (3.24) становится следующим:

Отметим увеличенную сложность члена тканевого импульсного ответа для двухкамерной модели по сравнению с простым экспоненциальным членом импульсного ответа f×exp(-k2t) однокамерной модели.

Для более детального рассмотрения вопросов камерного анализа и физиологического моделирования, а также особенностей набора экспериментальных данных для кинетических ПЭТ-исследований пациентов, различных методик оценки физиологических параметров и валидации конфигурации камерных моделей применительно к конкретным радиотрассерам рекомендуется обратиться к обобщающим обзорным работам [1–3,13,15]

Контрольные вопросы

1. В чем принципиальная разница между между традиционной трансмиссионной рентгенологической визуализации и процедурами визуализации в ЯМ?

108

2.От каких факторов зависит накопление и концентрация радиоактивности в конкретном районе ткани в конкретное время после инжекции?

3.Для чего создаются математические модели, описывающие кинетику радиотрассеров?

4.Какая разница между понятиями "индикатор" и "трассер"?

5.Как измеряется концентрация радиотрасера?

6.Какие факторы влияют на кинетику и распределение радиотрассера в организме?

7.Почему желательно, чтобы радиотрассер был прямой меченой версией природного соединения, имеющегося в организме?

8.Какие типы математических моделей применяются для получения физиологических данных из результатов измерения радиоактивности тканей с помощью ОФЭКТ и ПЭТ?

9.Что такое камерные модели?

10.Что является фундаментом при выводе дифференциальных уравнений первого порядка, описывающих обмен вещества между камерами?

11.Что такое параметры скорости в уравнениях, первого порядка, описывающих обмен вещества между камерами?

12.Сформулируйте основные допущения камерного моделиро-

вания.

13.Какая разница между понятиями стационарного и равновесного состояний?

14.Определите понятия скорости усвоения, скорости выведения, время транзита и объем распределения, используемые в камерном анализе.

15.Приведите пример решения уравнений для однокамерной модели ткани или органов.

16.Как получают решение для многокамерных моделей ткани?

Список литературы

1.Lassen N.A., Perl W. Tracer kinetic methods in medicalphysiology // New York. 1979. Raven Press.

2.Carson R.E. Tracer kinetic modelling in PET // In: Positron Emission tomography. Basic Science / Eds.: D.L. Bailey, D.W. Townsend, P.E. Valk, M.N. Maisey. 2004. Springer. P. 127 – 160.

109

3.Carson E.R., Cobelli C/, Finkelstein L. The mathematical modelling of metabolic and endocrine systems // New York. 1983. Wiley.

4.Tracer kinetis and physiological modeling / Eds.: R. Lambrecht, A. Rescigno // Berlin. 1983. Springer-Verlag.

5.Peters A. A unified approach to quantification by kinetics analysis in nuclear medicine // J. Nucl. Med. V. 34. 1993. P. 706 – 713.

6.Национальное руководство по радионуклидной диагностике // Ред.: Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернова / Томск. Изд. STT. 2010..

7.DiStefano J.J. Non-compartmental vs. compartmental analysis: Some basic for choice // Am. J. Physiol. V. 243. 1982. P. 1—6.

8.Larson K.B., Markham J., Raichle M.E. Tracer-kinetic models for measuring cerebral blood flow using externally detected radiotracers // J. Cereb. Blood Flow Metab. V. 7. 1987. P. 443 – 463.

9.Jacquez J.A. Compartmental analysis in biology and medicine // Amsterdam. 1972. Elsevier/North.

10.Wagner J.G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics // Hamilton. 1975. Drug Intelligence Publications.

11.Godfrey K. Compartmtal models and their application // New York. 1983. Academic Press.

12.Gjeddde A. Calculation of cerebral glucose phoshorylation from brain uptake of glucose analogs in vivo: a re-examination // Brain Res. Rev. V. 4. 1982. P. 237 – 274.

13.R. A. Koeppe. Tracer kinetics: Principle of compartmental analysis and physiologic modelling // In: Nuclear Medicine. 2nd edition. V. 1. Eds. R. E. Henkin, D. Bova, G.L. Dillehay et al / 2006. Mosby/Elsevier. P. 285 – 312.

14.The [18F]Fluorodeoxyglucose method for the measurement of local cerebral glucose utilization in man / M. Relvich, D. Kuhl, A. Wolf et al. // Circ. Res. V. 44. 1979. P. 127 – 137.

15.Эмиссионная томография: основы ПЭТ и ОФЭКТ / Ред. Д. Арневальд, М. Верник // Перевод с англ. М.: Техносфера. 2009.

110