11.Роль пероксидного окисления при гипоксии (ишемии). Факторы гипоксии, инициирующие пол. Понятие о «кислородном» и «кальциевом» парадоксах.

Гипоксия или кислородное голодание– типический патологический процесс, развивающийся в результате недостаточного снабжения тканей кислородом или нарушения использования его тканями.

Виды гипоксии:

Гипоксическая или экзогенная гипоксияразвивается при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Наиболее типичным примером гипоксической гипоксии может служить горная болезнь. Ее проявления находятся в зависимости от высоты подъема.

Дыхательная, или респираторная, гипоксия возникает в результате нарушения внешнего дыхания, в частности нарушения легочной вентиляции, кровоснабжения легких или диффузии в них кислорода, при которых нарушается оксигенация артериальной крови.

Кровяная, или гемическая, гипоксия возникает в связи с нарушениями в системе крови, в частности с уменьшением ее кислородной емкости. Гемическая гипоксия подразделяется на анемическую и гипоксию вследствие инактивации гемоглобина.

Циркуляторная гипоксия развивается при местных и общих нарушениях кровообращения, причем в ней можно выделить ишемическую и застойную формы.Циркуляторная гипоксия может быть вызвана не только абсолютной, но и относительной недостаточностью кровообращения, когда потребность тканей в кислороде превышает его доставку. Такое состояние может возникнуть, например, в сердечной мышце при эмоциональных напряжениях, сопровождающихся выделением адреналина, действие которого хотя и вызывает расширение венечных артерий, но в то же время значительно повышает потребность миокарда в кислороде.

К этому виду гипоксии относится кислородное голодание тканей в результате нарушения микроциркуляции, которая, как известно, представляет собой капиллярный крово- и лимфоток, а также транспорт через капиллярную сеть и мембраны клеток.

Тканевая гипоксия — нарушения в системе утилизации кислорода. При этом виде гипоксии страдает биологическое окисление на фоне достаточного снабжения тканей кислородом. Причинами тканевой гипоксии являются снижение количества или активности дыхательных ферментов, разобщение окисления и фосфорилирования.

Смешанная гипоксия –комбинации различных видов гипоксий. Например, хроническая гипоксия любого генеза обычно осложняется поражением дыхательных ферментов и присоединением кислородной недостаточности тканевого характера.

Выделяют еще гипоксию нагрузки, которая развивается на фоне достаточного или даже повышенного снабжения тканей кислородом. Однако повышенное функционирование органа и значительно возросшая потребность в кислороде могут привести к неадекватному кислородному снабжению и развитию метаболических нарушений, характерных для истинной кислородной недостаточности. Примером могут служить чрезмерные нагрузки в спорте, интенсивная мышечная работа. Этот вид гипоксии является пусковым механизмом развития утомления.

Патологические нарушения при гипоксии.

При недостатке О2 происходит нарушение обмена веществ и накопление продуктов неполного окисления, многие из которых являются токсическими. В печени и мышцах, например, уменьшается количество гликогена, а образующаяся глюкоза не окисляется до конца. Молочная кислота, которая при этом накапливается, может изменять кислотно-основное состояние в сторону ацидоза. Обмен жиров также происходит с накоплением промежуточных продуктов — ацетона, ацетоуксусной и β-оксимасляной кислот (кетоновых тел). Появление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) — один из важнейших факторов гипоксического повреждения клетки. Нейтрализация их происходит средствами естественной антиоксидантной защиты, механизмы которой мы стремимся воспроизвести искусственно с целью коррекции гипоксических состояний на тканевом уровне. Накапливаются промежуточные продукты белкового обмена. Увеличивается содержание аммиака, снижается содержание глутамина, нарушается обмен фосфопротеидов и фосфолипидов, устанавливается отрицательный азотистый баланс. Синтетические процессы снижены. Изменения электролитного обмена заключаются в нарушении активного транспорта ионов через биологические мембраны, снижении количества внутриклеточного калия. Важная роль ионов кальция, накопление которых в цитоплазме клеток считается одним из основных звеньев гипоксического повреждения клетки, доказана положительным влиянием блокаторов кальциевых каналов. К метаболическим нарушениям при гипоксии следует отнести и нарушение синтеза медиаторов нервной системы.

Чувствительность различных тканей к недостатку кислорода неодинакова и находится в зависимости от следующих факторов:

• интенсивности обмена веществ, т.е. потребности ткани в кислороде;

• мощности ее гликолитической системы, т. е. способности вырабатывать энергию без участия кислорода;

• запасов энергии в виде макроэргических соединений;

• потенциальной возможности генетического аппарата обеспечивать пластическое закрепление гиперфункции.

Нарушения в органах и физиологических системах. Первыми признаками кислородного голодания являются нарушения нервной деятельности. Еще до появления грозных симптомов кислородного голодания возникает эйфория. Это состояние характеризуется эмоциональным и двигательным возбуждением, ощущением собственной силы или, наоборот, потерей интереса к окружающему, неадекватностью поведения. Причина этих явлений лежит в нарушении процессов внутреннего торможения.

При длительной гипоксии наблюдаются более тяжелые обменные и функциональные нарушения в нервной системе. Развивается торможение, нарушается рефлекторная деятельность, расстраивается регуляция дыхания и кровообращения. Потеря сознания и судороги являются грозными симптомами тяжелого течения кислородного голодания.

По чувствительности к кислородному голоданию второе место после нервной системы занимает сердечная мышца. Проводящая система сердца более устойчива, чем сократительные элементы. Нарушения возбудимости, проводимости и сократимости миокарда клинически проявляются тахикардией и аритмией. Недостаточность сердца, а также снижение тонуса сосудов в результате нарушения деятельности вазомоторного центра приводят к гипотензии и общему нарушению кровообращения. Последнее обстоятельство сильно осложняет течение патологического процесса, какой бы ни была первоначальная причина гипоксии.

Нарушение внешнего дыхания заключается в нарушении легочной вентиляции. Изменение ритма дыхания часто приобретает характер периодического дыхания Чейна — Стокса. Особое значение имеет развитие застойных явлений в легких. При этом альвеолярно-капиллярная мембрана утолщается, в ней развивается фиброзная ткань, ухудшается диффузия кислорода из альвеолярного воздуха в кровь.

В пищеварительной системе наблюдается угнетение моторики, снижение секреции пищеварительных соков желудка, кишок и поджелудочной железы.

Первоначальная полиурия сменяется нарушением фильтрационной способности почек.

В тяжелых случаях гипоксии снижается температура тела, что объясняется понижением обмена веществ и нарушением терморегуляции.

В коре надпочечных желез первоначальные признаки активации сменяются истощением.

Устойчивость к гипоксии зависит от многих причин, в том числе от возраста. Известно, что существуют индивидуальные различия чувствительности к гипоксии. В основе этого, по-видимому, лежит много факторов, но один из них интересно привести. Ключевой фермент антиокислительной защиты эритроцитов — супероксиддисмутаза — обладает разной активностью у индивидуумов с различным уровнем устойчивости к гипоксии. У лиц с пониженной устойчивостью к гипоксии наблюдается снижение фонда этого эндогенного антиоксиданта и высокий уровень перекисного метаболизма.

Некоторые состояния, характеризующиеся глубоким торможением ЦНС и снижением обмена веществ (сон, наркоз, гипотермия, зимняя спячка) способствуют снижению чувствительности организма к недостатку кислорода.

Устойчивость к гипоксии можно повысить искусственно. Первый способ заключается в снижении реактивности организма и его потребности в кислороде (наркоз, гипотермия), второй — в тренировке, укреплении и более полном развитии приспособительных реакций в условиях барокамеры или высокогорья.

Пероксидное окисление липидов (ПОЛ) осуществляется с участием кислорода. При гипоксии нарушается окисление липидов, активируется образование свободных радикалов. Преимущественно нарушается окисление ненасыщенных жирных кислот.

Оксигеназы

Ненасыщенные жирные кислоты ------------------------ Гидроперекиси липидов

Цх Р-450

 

Свободные радикалы (ROO, RO₂^- , О₂^- , Н₂ О₂) -----------------------

Накопление гидроперекисей липидов и свободных радикалов наблюдается при нарушении микросомального окисления, дефиците цитохрома Р-450 (Цх Р-450). Происходит повреждение различных компонентов клетки - нуклеиновых кислот, белков, мембран клеток. Это способствует развитию инфаркта миокарда, злокачественного роста, лучевой болезни.

Антиоксидантные системы: токоферол, каротины; ферменты разрушающие пероксиды (каталаза, пероксидаза, супероксиддисмутаза), система глутатиона и механизмы, разрушающие белки и восстанавливающие дезоксирибонуклеиновые кислоты.

Значение ПОЛ:

Разрушение клеточных мембран погибающих, стареющих клеток

Синтез простагландинов цикло-и оксигеназами

Стимуляция ПОЛ – универсальная реакция биомембран на повреждение

В мембранах наблюдается:

Образование межмолекулярных липид-липидных и липид-белковых сшивок(ограничение подвижности поверхностных белков и нарушение их функции)

Образование ковалентных связей между нуклетидами в ДНК (нарушение репликации ДНК и биосинтеза белков)

Образование гидрофобный пор(высвобождение Са++ и лизосомных ферментов)

Уменьшение содержания антиоксидантов(SH-соединений, витаминов)

Разобщение окислительного фосфорилирования (энергетический голод клетки)

Деполимеризация межуточного вещества соединительной ткани

Перекисная модификация липопротеинов крови (уменьшение сродства ЛП к рецепторам)

Продукты ПОЛ – эндогенные радиотоксины и канцерогены

Защита биомембран от ПОЛ

1. Физическая

2. Ферментативные антиоксидантная

3. Неферментативная антиоксидантная

Ферментативная антиоксидантная защита

СОД, церулоплазмин

 О₂ + О₂ + 2Н⁺ О₂ + Н₂О₂

Каталаза

О₂ + Н₂О

д Аск. к-та

Неферметативные антиоксиданты

SH-соединения (глутатион-SH)

Органические кислоты (витамин С)

Фенолы (витамины Е, А, К, убихинол, β-каротины)

Флавоноиды (рутин)

Витамин Д, эстрогены, тироксин

Комплексоны (АДФ, ферритин)

Пуриновые основания (мочевая кислота)

Меланины (меланин кожи, меланины кофе, плодов какао)

Хитины (криль, грибы)

Витамин С

		дАК

Аскорбатоксидаза Аскорбатредуктаза

ДКГК-та

 L-треоновая к-та

 Оксалаты

	АК

Антиоксидантная функция вит С Прооксидантная функция вит С

(при дефиците токоферола ↑ на 2 порядка )

   АК

     О₂ + О₂ + 2Н⁺ О₂ + Н₂О₂

 дАК

   ОН , НО₂

АК

     ROO ROOH

ДАК

 АК

 Витамин Е Витамин Е-ОН

ДАК

 Фолиевая к-та АК ТГФК

Защита скваленсинтетазы, карнитина

 Транспорт электронов (1V комплекс)

 О₂ ОН

   Защита Se и Fe²⁺ от окисления

 Hb трансферрин цит.Р₄₅₀

Синтез коллагена., обезвреживание ксенобиотиков