Глюкозо-аланиновый цикл

В мышцах основным акцептором лишнего аминного азота является пируват. При катаболизме белков в мышцах происходят реакции трансаминирования аминокислот, образуется глутамат, который далее передает аминоазот на пируват и образуется аланин. Из мышц с кровью аланин переносится в печень, где в обратной реакции передает свою аминогруппу на глутамат. Образующийся пируват используется как субстрат в реакциях синтеза глюкозы (глюконеогенез), а глутаминовая кислота дезаминируется и аммиак используется в синтезе мочевины.

Реакции глюкозо-аланинового цикла (выделен рамкой). Реакции, связанные с транспортными формами аммиака

Целевыми органами для транспорта аммиака являются печень, почки и кишечник.

В печени:

1. аспарагин и глутамин дезаминируются соответственно аспарагиназой и глутаминазой, образующийся аммиак используется для синтеза мочевины ,

2. аланин вступает в реакции трансаминирования с α-кетоглутаратом,

3. глутаминовая кислота подвергается окислительному дезаминированию.

В кишечнике часть глутамина дезаминируется глутаминазой. После этого образованный аммиак выделяется в просвет кишечника (не более 5%) или через кровь воротной вены уходит в печень, а глутамат вступает в трансаминирование с пируватом, в результате чего аминоазот переходит на аланин и с ним также поступает в печень,

В почках идет образование аммонийных солей с использованием глутамата, глутамина и аспарагина.

9. Синтез мочевины: схема реакций, суммарное уравнение. Взаимосвязь с ЦТК. Клиническое значение определения концентрации мочевины в крови и моче, причины повышения и понижения концентрации мочевины.

Синтез мочевины. Орнитиновый цикл. Функции орнитинового цикла

В печени выполняет две функции: превращение азота аминокислот в мочевину, которая выводится из организма, помогая избежать накопление токсичного аммиака; синтез аргинина, из которого образуется мочевина

Основным механизмом обезвреживания аммиака в организме является биосинтез мочевины. Последняя выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового (соответственно аминокислотного) обмена. На долю мочевины приходится до 80-85% от всего азота мочи. Впервые Г. Кребс и К. Гензелейт в 1932 г. вывели уравнение реакции синтеза мочевины, которые представлены в виде цикла, получив в литературе название орнитинивого цикла мочевинообразоавния Кребса. Следует указать, что в биохимии эта была первая циклическая система метаболизма, описание которой почти на 5 лет опередило открытие Г. Кребсом другого метаболического процесса-цикла трикарбоновых кислот. Благодаря исследования Г. Коена, С. Ратнер и сотр. были уточнены промежуточные этапы и ферментные системы, катализирующие образование мочевины.

Весь цикл мочевинообразования может быть представлен следующим образом. На 1-м этапе синтезируется макроэргическое соединение карбомоилфосфат – это метаболически активная форма аммиака, используемая в качестве исходного продукта для синтеза пиримидиновых нуклеотидов. Фермент – аммиакзависимая карбамоилфосфатсинтетаза:

пиримидин←карбамоилфосфат→аргинин→мочевина ↓ ↓ ↓ ДНК РНК белки

Реакция требует затрату 2 АТФ, происходит в митохондриях клеток печени. В качестве активного стимулирующего аллостерического эффектора действует N-ацетилглутамат.

На 2-м этапе цикла мочевинообразования происходит кондесанция карбамоилфосфата и орнитина с образованием цитруллина; реакцию катализирует орнитин-карабамоилфосфатрансфераза.

На 3-м этапе цитруллин превращается в аргинин в результате двух последовательно протекающих реакций. Первая из них– это энергозависимая конденсация цитуллина и аспарагиновой кислоты с образованием аргининосукцината (эту реакцию катализирует аргининосукцинатсинтетаза). Вторая из них – аргининсукцинат распадается на аргинин и фумарат при участии другого фермента – аргининсукцинатлиазы.

На 4-м этапе аргинин под действием аргиназы расщепляется на мочевину и орнитин, который вступает в новый оборот цикла, соединяясь с карбамоил-фосфатом, образуя цитруллин.

Необходимо подчеркнуть, что аргиназа содержится в печени тех животных, которые экскретируют с мочой мочевину как основной и конечный продукт азотистого обмена. В печени птиц, например, аргиназа отсутствует, поскольку птицы вместо мочевины выделяют мочевую кислоту.

Суммарная реакция синтеза мочевины без учета всех промежуточных продуктов может быть в следующем виде:

CO2+NH3+3АТФ+2H2O+аспартат→мочевина+2АДФ+АМФ+фумарат+

+2Н3РО4+Н4P2О7

Данная реакция сопровождается снижением свободной энергии (ΔG=-40кДж), поэтому процесс всегда протекает в направлении синтеза мочевины. Следует указать, что синтез мочевины энергетически дорого обходится организму. На синтез одной молекулы мочевины затрачивается четыре высокоэнергетических фосфатных группы: две молекулы АТФ расходуются на синтез карабамоилфосфата и одна – на образование аргининоянтарной кислоты, при этом АТФ расщепляется на АМФ и который при гидролизе также образует две молекулы Н3РО4.

Орнитиновый цикл синтеза мочевины в печени (цикл Гензелейта)

Связь орнитинового цикла с ЦТК.

Источникоми аспартата для орнитинового цикла является фумарат, который последовательно в реакциях ЦТК превращающается сначала в малат (фермент - фумараза), а затем в ОАА (фермент – малат-ДГ) с последующим трансаминированием в аспартат.

В процессе эволюции живые организмы выработали различные типы азотистого обмена. Это аммонителический тип, при котором главным конечным продуктом азотистого обмена является аммиак; он свойствен преимущественно рыбам. При уретелическом типе обмена основным конечным продуктом обмена белков является мочевина; такой тип характерен для человека и животных. Урикотетический тип характерен для птиц рептилий; главным конечным продуктом данного типа обмена является мочевая кислота.

В норме концентрация мочевины в крови равна 20-40 мг/100 мл. За сутки с мочой у здоровых людей выделяется 20-35 г мочевины.

 Количество азота мочевины в крови в норме колеблется в пределах 9-14 мг/100

мл. Цифры содержания азота мочевина в 2,14 раза меньше числа, выражающего концентрацию мочевины.

Большой интерес для практики представляет экспресс-методы определения концентрации мочевины, в частности с помощью прибора «Уреатест».

Клиническое значение определения мочевины.

При патологии сдвиги в уровне мочевины крови зависят от соотношения процессов мочевинообразования и её выделения. При острой почечной недостаточности концентрация мочевины в крови нередко достигает 300-500 мг/100 мл. При этом резко снижается выделение мочевины с мочой. Нарастание содержания мочевины в крови до 100-200 мг/100 мл (в расчёте на азот мочевины) является признаком нарушения функции почек средней тяжести, до 200 мг/100 мл – тяжёлым и свыше 300 мг/100 мл – очень тяжёлым нарушением с неблагоприятным прогнозом.

Иногда определяют отношение азота мочевины крови к остаточному азоту крови, выраженное в процентах:

10. Синтез креатина, креатинфосфата, креатинина. Функции этих соединений в организме.

Синтез креатина

Креатин необходим для образования в мышцах макроэрга - креатинфосфата.Синтез креатина протекает в 2 стадии с участием 3 аминокислот: аргинина, глицина и метионина. В почках из глицина и аргинина образуется гуанидинацетат при действииглицингуанидинтрансферазы.(ГАТ)

NH₂ NH₂

C=NH NH₂ C=HN

ГАТ

NH + H₂N—CH₂—COOH (CH₂)₃ NH

глицин

(CH₂)₃ H₂N—CH—COOH CH₂

орнитин

NH₂CH—COOH СООН

Аргинин гуанидинацетат

Затем, гуанидинацетат транспортируется в печень, где происходит реакция его метилирования с образованием креатина.

Креатин с кровотоком переносится в мышцы и клетки мозга, где из него образуется макроэрг-креатинфософат

Эта реакция легко обратима и катализируется ферментом креатинкиназой.(КФК)

Ферментативный гидролиз креатинфосфата – механизм ресинтеза АТФ в работающей мышце, поэтому креатинфосфат обеспечивает энергией процессы мышечного сокращения.

В результате неферментативного дефосфолирирования 2% креатинфосфата превращается в креатинин, выводимый с мочой.

В мозге, миокарде, мышцах

Фосфатидилхолины - 1) главные фосфолипиды биологических мембран клеток, входят в состав липопротеинов (транспортных форм липидов в кровотоке), 3) сурфактанта – комплекса, выстилающего внутреннюю поверхность альвеол, предотвращающего спадение альвеол на выдохе и их перерастяжение при вдохе.

Креатинфосфат содержится преимущественно в возбудимых тканях (мышечная и нервная ткани) и его биологической функцией является поддержание постоянной концентрации АТФ за счёт обратимой реакции перефосфорилирования: креатинфосфат + АДФ ⇔ креатин + АТФ

Креатин — важный компонент мышц, мозга. В форме креатин-фосфата он служит высокоэнергетическим фосфатом. Это единственный резервный макроэрг.

Креатинин участвует в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Из организма креатинин выводится почками с мочой, поэтому креатинин (его количество в крови) — важный показатель деятельности почек.

11. Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Содержание мочевой кислоты в сыворотке крови в норме и причины его повышения. Подагра.

Ко нечный продукт катаболизма пурина у человека - мочевая кислота. У других млекопитающих имеется фермент уратоксидаза которая превращает мочевую кислоту в более растворимый аллантоин. У человека нет такого фермента, и мочевая кислота, которая образуется преимущественно в печени, выделяется почками как конечный продукт обмена пуриновых нуклеотидов. Превращение мочевой кислоты в аллантоин может протекать неферментативно. Эта реакция рассматривается как один из механизмов антиоксидантной защиты клетки у организмов, утративших способность синтезировать аскорбиновую кислоту, а мочевая кислота как важный антиоксидант, заменивший аскорбиновую кислоту. У некоторых животных аллантоин может распадаться далее до мочевины или аммиака.

Норма содержания мочевой кислоты:

• У детей - 120-330 (оптимально 120-280).

• У взрослых-200-300 мкмоль/л уженщин ;250-360 мкмоль/л у мужчин.

• Повышение МК в крови носит название гиперурикемия.

• Заболевания суставов (подагра).

• Мочекаменная болезнь и хроническая почечная недостаточность.

• Гипертоническая болезнь

• Ишемическая болезнь сердца.

• Атеросклероз сосудов.

• Цереброваскулярная болезнь.

• Повышение МК часто связано с сахарным диабетом 2 типа.

• Лейкоз, токсикоз, псориаз, гемолитическая анемия

Подагра. Причиной болезни является повышенное содержание мочевой кислоты в крови (первичная гиперурикемия). В свою очередь первичная гиперурикемия передается генами.

Подагра с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия у людей с гиперурикемией (повышение мочевой кислоты в крови), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами

Известно, что пуриновые основания в организме человека расщепляются до мочевой кислоты, далее выводятся почками. При превышении  концентрации мочевой кислоты в крови, происходит  откладывание ее кристаллов в виде моноурата натрия в суставах, почках, мягких тканях. В результате возникает артрит, появляются образования на сгибательных поверхностях суставов, ушных раковинах (тофусы),  развивается поражение почек в виде уратной нефропатии, а также в почках образуются камни.

12. Обмен метионина и его роль в обмене веществ.

Биологическое значение метионина

Таким образом, метионин, участвуя в процессах ДНК, синтезе полиаминов, образовании фосфолипидов биологических мембран, обеспечивает процессы пролиферации в частности регенерации клеток печени.

Участвуя в метилировании токсических продуктов и лекарственных препаратов, метионин обеспечивает детоксикационную функцию печени

Обеспечивая синтез фосфолипидов липопротеидов, метионин предотвращает накопление жиров в клетках печени.

То есть метионин является и гепатопротектором и гепатостимулятором. Поэтому при заболеваниях печени больным рекомендована диета с высоким содержанием метионина (творог)

Биологическое значение небелковых азотсодержащих веществ достаточно широко имеет клиническое значение, содержащие к ним относятся продукты обмена аминокислоты – креатинин, креатин, креатинфосфат, мочевина, мочевая кислота, аммиак серотонин, сукцинил SкоА.

Обмен метионина

Метионин - серосодержащая незаменимая аминокислота, поступающая в наш организм в составе продуктов животного происхождения. Особенно много этой аминокислоты содержится в твороге.

5 1

2

4 3 2

Так как метионин является α-аминокислотой, он включается в синтез белков и пептидов. Метильная группа радикала – мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метильной группы называется реакцией трансметилирования. Метионин участвует в синтезе полиаминов – активаторов клеточного деления. Наличие в радикале серы обуславливает то, что метионин является источником атома серы для синтеза цистеина. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции.

Активация метионина

Активной формой метионина является - SAM – S-аденозинметионин, эта форма нестабильна и легко отщепляется (активный метионин), т. е. S-AM – это универсальный донор метильных групп для реакций трансметилирования. При отщеплении метильной группы S-AM превращается в S-аденозилгомоцистеин (S-АГ).

Но в систему трансметилирования входит не только метионин. Еще необходимы и два витамина - фолиевая кислота и витамин В₁₂ (кобаламин).

Значение трансметилирования.

1. Метилирование ДНК- повышение клеточной активности пролиферации

2. Синтез креатина, карнитина, адреналина, фосфатидилхолина

3. Обезвреживание токсинов и лекарственных препаратов

метионин S-AM

CH3 CH3

Метилирование трасметилирование

гомоцистеин S-AГ

фф.АДФ Метилкобаламин Фолиевая кислота

CH₃фолат-редуктаза

АТФ Вит В12 H₄-фолат

СН3

S-AMметионин

метил-H₄-фолат метилен-H₄-фолат

Гомоцистин Вит В12

кобаломин

Функции метильного радикала:

CH4 обезвреживание токсинов

синтез карнитина

синтез креатина

метилирование синтез адреналина синтез фосфотидилхолина