Патофизиология. Литвицкий. 2013

расстояние от основного (материнского) узла и развитие опухоли того же гистологического строения, что и основного, но в другой ткани или в другом органе.

ПУТИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ КЛЕТОК ОПУХОЛИ

•Лимфогенный (перенос опухолевых клеток с током лимфы). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином.

Даже при небольшом размере новообразования возможен перенос отдельных его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдалённых лимфоузлах.

•Гематогенный (перемещение клеток новообразования с током крови).

Этим путём чаще метастазируют клетки сарком.

•Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путём осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака лёгкого с плеврой);

при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организа, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости,

спинного и головного мозга.

•Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно

или последовательно.

ЭТАПЫ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ

Метастазирование клеток опухоли многоэтапный процесс

(рис.18–6). К числу основных этапов лимфо- и гематогенного

метастазирования относят следующие:

931

•Отделение злокачественной клетки от опухоли и её инвазия в

стенку и далее – в просвет сосуда (лимфатического или кровеносного).

Этот этап получил название интравазации).

•Эмболия – циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей её имплантацией на поверхности эндотелия стенки сосуда.

Этот этап метастазирования осуществляется благодаря – снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты организма и – экранированию Аг опухолевых клеток фибриновой плёнкой, образующейся на их поверхности.

•Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее – в

окружающую их ткань. Этот этап обозначают как экстравазация клеток бластомы. В последующем клетки пролиферируют и формируют ещё один опухолевый узел того же гистологического вида, что и

«материнский»– метастаз.

Отделение опухолевой клетки от других

Инвазия клетки в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравазация)

Эмболия и поледующая имплантация клетки на стенке микрососуда

Инвазия клетки в стенку сосуда и в окружающую его ткань (экстравазация)

Формирование метастаза

Рис. 18–6. Этапы лимфо- и гематогенного путей

метастазирования опухолей.

932

Метастазы нередко характеризуются органной избирательностью метастазирования (тропностью). Так, клетки рака лёгкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка – в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы – в кости,

лёгкие, печень. Подобную тропность метастазирования определяют факторы, приведенные на рис.18–7.

Факторы, определяющие метастазирование опухолей в определённые органы

Особенности лимфо- и кровоснабжения

Рис. 18–7. Факторы, определяющие адресное метастазирование опухолей.

РЕЦИДИВИРОВАНИЕ

Рецидивирование – повторное развитие новообразования того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.

Причиной рецидивирования являются опухолевые клетки,

оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования, либо в связи с уже произошедшей перед его иссечением инвазией отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.

Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки участка ДНК, содержащего онкогены, из клеток опухоли,

933

разрушенных при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии пациента.

Повторное развитие новообразования нередко характеризуется ускоренным его ростом. Это является результатом, с одной стороны,

повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой – снижения эффективности факторов антибластомной резистентности.

ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ

Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую – лишь первый этап на пути дальнейших модификации в геноме. В генетической программе клетки, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, вызванные мутациями генов.

Фенотипически это проявляется изменением биохимических,

морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухолевого роста.

Изменения различных свойств клеток бластомы происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого отдельного гена автономны.

Сроки изменений свойств разных клеток бластомы сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии.

При опухолевой прогрессии создаются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции

934

бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга.

Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются от клетки к клетке.

Указанные выше изменения генотипа и фенотипа клеток бластом впервые были описаны американским патологом Л. Фулдсом (1969) и

названы им как феномен опухолевой прогрессии.

Опухолевая прогрессия – генетически закреплённое,

наследуемое опухолевой клеткой и необратимое

изменение одного или нескольких ее свойств.

Высокая и постоянная изменчивость разных свойств опухолей, с

одной стороны, делает их гетерогенными, а с другой – способствует их адаптации к меняющимся условиям – недостатку кислорода, субстратов обмена веществ, а в ряде случаев – к ЛС. Последнее обозначено как феномен ускользания опухоли от лечения. Это требует постоянной коррекции схемы лечения пациентов, а нередко – смены ЛС.

В целом процесс опухолевой прогрессии, способствуя высокой приспособляемости новообразований, создаёт условия для нарастания степени их атипизма и, следовательно – степени их злокачественности

(рис.18–8).

Значение опухолевой прогрессии

Рис. 18–8. Значение опухолевой прогрессии.

935

ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ОПУХОЛИ И ОРГАНИЗМА

Возникновение и развитие опухоли в организме не является абсолютно автономным процессом. Сам факт трансформации нормальной клетки в опухолевую и дальнейший её рост – реакция организма на действие различных факторов внешней и внутренней cреды: канцерогенов химической, биологической и физической природы.

Взаимодействие опухоли и организма осуществляется при участии всех его систем – нервной, эндокринной,

иммунобиологического надзора, кровообращения и других.

Воздействие организма на новообразование может осуществляться через изменение кровоснабжения и иннервации новообразования и окружающих его тканей, действия на него БАВ

(гормонов, медиаторов, цитокинов и других), факторов системы ИБН

(антител, лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, гуморальных факторов системы неспецифической защиты организма) и других.

Результат взаимодействия опухоли и организма может быть

различным:

•Гибель бластомных клеток. Это наблюдается наиболее часто. В

организме среди большого числа постоянно образующихся различных клеток–мутантов имеются и опухолевые. Однако они, как правило,

сразу же обнаруживаются и уничтожаются при участии факторов системы ИБН.

•Латентное, «дремлющее» состояние опухолевых клеток. Они делятся, образуя сравнительно небольшой клон бластомных клеток, не

936

имеющих стромы. Трофика их обеспечивается за счёт диффузии веществ, содержащихся в межклеточной жидкости. Как правило, при этом не наблюдается признаков инвазии клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.

Такую форму опухолевого роста обозначают как неинвазивную, или

«рак на месте» – cancer in situ. Подобное состояние может наблюдаться в течение ряда лет. Оно может завершиться либо гибелью клеток бластомы (при активации факторов системы ИБН), либо интенсификацией её роста – приобретением способности к инвазии в окружающие ткани, метастазированию и другим (при снижении эффективности факторов системы ИБН).

•Прогрессирующее формирование новообразования с нарастанием

степени его атипизма. При этом выявляют как местные так и общие

эффекты воздействия опухоли на организм.

Местные эффекты новообразования характеризуется

развитием следующих феноменов: 1) сдавлением и деструкцией

окружающих нормальных тканей, нарушением в них микрогемо- и

лимфоциркуляции, развитием недостаточности органов в связи с

инвазией в них опухолевых клеток; 2) образованием и выделением в

межклеточную жидкость метаболитов, в том числе обладающих

иммунодепрессантов и др.), способных вызвать дисфункцию органов; 3)

подавлением активности местных факторов противоопухолевой

защиты системы ИБН: фагоцитирующих клеток, лимфоцитов,

лизоцима, ИФН и других, что способствует прогрессии опухолевого

роста.

937

Системное влияние новообразований на организм

проявляется развитием ряда общих неспецифических синдромов.

Их называют паранеопластическими.

ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕКИЕ СИНДРОМЫ

К наиболее клинически значимым паранеопластическим синдромам относят кахексию и иммунопатологические состояния.

КАХЕКСИЯ

Кахексия у онкологических больных характеризуется общей слабостью и значительным похуданием.

Основные причины кахексии:

•избыточное образование макрофагами, моноцитами и другими

клетками организма фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Последний усиливает катаболизм липидов в организме, снижение массы тела, в связи с чем этот фактор ранее называли кахектином;

•интенсивное поглощение опухолевыми клетками субстратов

метаболизма и пластических процессов, что существенно нарушает обмен веществ в организме в целом;

•интоксикация организма продуктами распада опухоли и окружающих её тканей;

•снижение аппетита, что связывают с опухолевой интоксикацией организма и психической депрессией у онкологических пациентов;

•болевой синдром (наблюдающийся при распаде опухоли, сдавлении ею окружающих тканей или прорастании в них);

938

•кровотечение из распадающейся ткани новообразования или

аррозированных стенок сосудов при инфильтрации их опухолью;

•нарушения питания, пищеварения и всасывания веществ в

желудке и/или кишечнике при развитии в них опухолей или их

метастазов.

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

У онкологических больных часто развиваются различные инфекции вследствие наличия у них своеобразного синдрома приобретённого иммунодефицита.

Главными причинами иммуносупрессии при опухолевом росте считают:

•антигенную перегрузку ее различными белками, образующимися при

распаде опухолей;

•иммунодепрессивное действие избытка глюкокортикоидов, что

связывают с развитием длительного стрессорного состояния);

•повышение активности T-лимфоцитов-супрессоров при росте некоторых опухолей (например, гепатом);

•дефицит субстратов, необходимых для пролиферации и дифференцировки иммуноцитов.

Описаны и другие иммунопатологические состояния:

аллергические реакции, болезни иммунной аутоагрессии,

патологическая толерантность, нередко развивающиеся при опухолевом росте.

ДРУГИЕ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

939

•Психоневрологические синдромы (психозы, слабоумие, невропатии,

нейро-трофические расстройства).

•Эндокринопатии. Являются результатом нарушения продукции,

инкреции и эффектов гормонов, выделяемых как гормональноактивными опухолями так и непоражёнными бластомой эндокринными железами.

•Тромбогеморрагические синдромы.

•Анемии.

Подробное описание этих и других паранеопластических синдромов приводятся в соответствующих клинических руководствах.

(ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ) ОРГАНИЗМА

Воздействие на организм канцерогенных агентов, активация онкогенов и даже образование опухолевой клетки далеко не всегда приводят к формированию опухоли. Это возможно лишь при наличии важного условия – снижения эффективности механизмов противоопухолевой защиты, обеспечивающих антибластомную резистентность организма.

Антибластомная резистентность – свойство организма:

– препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку,

её ядро и/или их действию на геном;

– обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их

экспрессию;

940