Патофизиология. Литвицкий. 2013

лимфоциты присутствуют (в том числе при мутациях генов ИЛ,

недостаточности аденозиндезаминазы, синдроме голых лимфоцитов).

Возможные варианты синдрома:

•Недостаточность аденозиндезаминазы (КФ 3.5.4.4, три изоформы, дефектные варианты — *102700, 20q12–q13.11, дефект гена ADA, известно не менее 30 аллелей,). Является причиной 50%

случаев тяжёлого комбинированного иммунодефицита.

Проявления: B- и T-клеточный иммунодефицит, CD4+-

лимфопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия,

повторяющиеся бактериальные, вирусные, грибковые инфекции

(преимущественно бронхолёгочные), часты различные дисплазии костного скелета.

•Агаммаглобулинемия швейцарского типа (см. статью

«Агаммаглобулинемии» в приложении «Справочник терминов» ).

•Дефицит транскобаламина II (*275350, 22q12–q13, дефекты генов TCN2, TC2, p), транспортного белка витамина В12.

Проявления: тяжёлая мегалобластная анемия, агранулоцитоз,

тромбоцитопения, геморрагический диатез, тяжёлая диарея,

язвенный стоматит, повторные инфекции, агаммаглобулинемия.

•Синдром голых лимфоцитов (#209920, 600005, 600006, 601863,

601861, в том числе дефекты генов MHC2TA, RFX5, RFXAP, C2TA,

все p). Термин применяют по отношению к тяжёлому комбинированному иммунодефициту с отсутствием экспрессии ряда генов MHC класса II (отсутствуют Аг HLA на поверхности лимфоидных клеток). Проявления: хроническая диарея, синдром

мальабсорбции, кандидоз, бактериальные инфекции,

831

интерстициальная пневмония. Лабораторно:

пангипогаммаглобулинемия, отсутствуют стимулируемая Аг пролиферация лимфоцитов и клеточноопосредованная цитотоксичность.

ВАРИАБЕЛЬНЫЙ ОБЩИЙ ИММУНОДЕФИЦИТ

Вариабельный общий иммунодефицит (*240500) — первичный иммунодефицит многофакторной этиологии; наблюдают в любом возрасте у лиц обоих полов; общее количество Ig обычно меньше

300 мг%, количество B-лимфоцитов часто в пределах нормы,

отсутствуют плазматические клетки; клеточный иммунитет (Т-

лимфоцитарный), как правило, не изменён; сопровождается частыми гнойными инфекциями, иногда развиваются аутоиммунные заболевания.

СИНДРОМ НЕЗЕЛОФА

Незелофа синдром (*242700, p) — группа спорадических первичных ИДС, характеризующаяся повторными бактериальными,

грибковыми, протозойными и вирусными инфекциями. Наблюдается гипоплазия вилочковой железы, угнетение клеточного (T-

лимфоцитарного) и гуморального (B-лимфоцитарного) иммунитета,

хотя содержание Ig может быть в пределах нормы. Синонимы: тимусная алимфоплазия незелофского типа, клеточный иммунодефицит с нарушенным синтезом Ig, аплазия тимуса.

СИНДРОМ ДИДЖОРДЖИ

См. статью «Синдром ДиДжорджи» в приложении «Справочник

терминов».

832

СИНДРОМ ЙОВА

При синдроме Йова (243700, p) наблюдается высокий уровень

IgE, низкое содержание IgA, кожная гиперчувствительность к Аг

Staphylococcus aureus и Candida albicans, эозинофилия, дефекты хемотаксиса лейкоцитов, постоянные стафилококковые инфекции кожи

(холодные абсцессы, дерматиты), кандидоз кожи и слизистых оболочек,

другие инфекции.

ПРИМЕЧАНИЕ: ЙОВ — БИБЛЕЙСКИЙ ПЕРСОНАЖ. В КНИГЕ ЙОВА

СКАЗАНО «САТАНА ... ПОРАЗИЛ ЙОВА ЯЗВАМИ ОТ СТОП ДО МАКУШКИ».

ПОСЛЕДСТВИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

К числу наиболее опасных последствий ИДС относят:

–аутоагрессивные иммунные заболевания;

–сывороточную болезнь при лечении γ-глобулином;

–злокачественные новообразования (например, при гипогаммаглобулинемии нередко развивается тимома);

–тяжёлые инфекции;

– реакцию «трансплантат против хозяина» (в результате повторных гемотрансфузий или пересадки костного мозга у пациентов с тяжёлыми комбинированными иммунодефицитами).

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ИДС

Общая тактика лечения определяется типом иммунодефицита:

•При тяжёлых T-клеточных ИДС показана трансплантация костного

мозга.

833

•В-клеточные ИДС требуют внутривенного введения препаратов иммуноглобулинов.

•Пациентам с иммунодефицитом противопоказана вакцинация живыми вакцинами.

•При клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови.

•Перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами пациентам с ИДС вводят соответствующие антибиотики.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

•Практически при всех формах ИДС необходимо назначение:

–антибиотиков (для профилактики и лечения инфекций);

–иммуностимуляторов (например, левамизола, аскорбиновой кислоты) для улучшения функции лейкоцитов.

•При гуморальных и комбинированных иммунодефицитах проводится заместительная терапия препаратами соответствующих иммуноглобулинов.

•При недостаточности энзимов иммуноцитов и развитии ИДС обеспечивается заместительная терапия ферментами.

•Пациентам с ИДС проводится генная терапия (например, вводят корригированные T-лимфоциты пациента).

834

Вирусы поражают лимфоциты, макрофаги, нервные, эпителиальные и многие другие клетки. Проявляется медленно прогрессирующим иммунодефицитом: от бессимптомного носительства до тяжёлых и смертельных заболеваний.

•Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся в результате ВИЧ-

инфекции.

СПИД является одним из наиболее клинически значимых иммунодефицитов. Этот синдром был описан в научной литературе в

1981 г. американскими исследователями. Однако ретроспективный анализ свидетельствует о том, что СПИД поражал людей и ранее.

Первые случаи синдрома официально были зарегистрированы в США,

Африке и на Гаити. В последние годы, когда налажены методы диагностики СПИДа, выяснилось, что каждые 12–14 мес число зарегистрированных случаев синдрома удваивается. Соотношение инфицированных лиц (положительный тест на появление АТ к вирусу СПИД) к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудители (вирусы иммунодефицита человека [ВИЧ] рода

Retrovirus подсемейства Lentivirinae семейства Retroviridae) ВИЧ погибают при температуре 56 °С в течение 30 мин, но устойчивы к низким температурам; быстро разрушаются под действием этанола,

эфира, ацетона и дезинфицирующих средств. В крови и других биологических средах при обычных условиях сохраняют жизнеспособность в течение нескольких суток. Известно два типа вируса.

835

•ВИЧ-1 (HIV-1) — основной возбудитель ВИЧ-инфекции и СПИДа (ранее был известен как HTLV-III или LAV) в Северной и Южной Америке, Европе, Азии, Центральной, Южной и Восточной Африке.

•ВИЧ-2 (HIV-2) — менее вирулентный вирус; редко вызывает типичные проявления СПИДа; основной возбудитель СПИДа в Западной Африке.

Наибольшее распространение СПИД имеет среди четырех

групп риска:

–гомо- и гетеросексуальных мужчин и женщин (более 50%);

–наркоманов, вводящих наркотики внутривенно и пользующихся коллективными шприцами (около 30%);

–лиц, которым часто переливают кровь и трансплантируют торганы или ткани (больные анемиями, около 3%);

–детей родителей, больных СПИДом.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Источник инфекции: человек в любой стадии инфекционного процесса.

Вирус выделяют из крови, спермы, влагалищного секрета,

материнского молока (эти жидкости определяют пути передачи вируса),

слюны.

Пути передачи: половой, парентеральный, трансплацентарный,

через материнское молоко.

ПАТОГЕНЕЗ

836

•Вирус иммунодефицита человека поражает в основном клетки,

имеющие на своей поверхности дифференцировочный антигенный маркер – гликопротеин СD4+ (моноциты, макрофаги, другие лейкоциты и клетки, экспрессирующие СD4-подобные молекулы). Вирус реплицируется в клетках-мишенях в течение различных промежутков времени в небольших количествах.

Циркуляция ВИЧ в крови выявляется в различные сроки после инфицирования. Обычно вирусемия достигает пика к 10–20 сут после заражения и продолжается до появления специфических АТ (до периода сероконверсии).

•Инфицирование СD4+-клеток не сопровождается цитопатическим эффектом, и клетки становятся персистивной системой для возбудителя.

В течение различных периодов времени (до 10–15 лет) у ВИЧ-

инфицированных симптомы болезни отсутствуют. В этот период система иммунобиологического надзора организма эффективно сдерживает репродукцию возбудителя.

Ииммуноглобулины различных классов не способны оказывать протективный эффект и не предотвращают развития инфекции.

Клеточные иммунные реакции способны либо блокировать репродукцию возбудителя, либо предотвратить проявления инфекции.

Цитотоксические реакции доминируют у ВИЧ-инфицированных с длительным отсутствием клинических проявлений.

•Ключевым звеном патогенеза СПИД`а является иммуносупрессия.

Она обусловлена, в основном, уменьшением количества циркулирующих СD4+-лимфоцитов.

837

Уменьшение количества циркулирующих СD4+ T-клеток создаёт условия для репликации интегрированного в геном клеток ВИЧ.

Репликацию ВИЧ in vitro активирует митотическая или антигенная стимуляция инфицированных Т-клеток или сопутствующая герпетическая инфекция.

Главная причина уменьшения числа Т-клеток — проявление

цитопатического эффекта, вызванного репликацией вируса.

Заражение Т-клеток in vitro не всегда продуктивно; вирусный геном в интегрированном состоянии может оставаться неэкспрессированным в течение долгого периода времени, в то время как число Т-клеток постоянно уменьшается.

Появление вирусных антигенов: гликопротеинов в мембране инфицированных клеток — пусковой механизм для запуска

иммунных процессов, направленных против таких клеток.

Основные механизмы реализации: 1) активация цитотоксических Т-

клеток и 2) реакция АТ-зависимой цитотоксичности.

Накопление неинтегрированной вирусной ДНК в инфицированных клетках обусловливает бурную репликацию ВИЧ и гибель этих клеток.

Учитывая, что ВИЧ инфицирует клетки-предшественники в тимусе и костном мозге, это приводит к подавлению их регенерации, к

уменьшению пула СD4+-лимфоцитов и к лейкопении.

Снижение числа СD4+-лимфоцитов сопровождается падением активности ТН1-субпопуляции Т-клеток (однако доказательств того, что возрастает активность клеток ТН2, нет). Дисбаланс между субпопуляциями клеток ТН1 и ТН2 предшествует развитию СПИДа.

838

Активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров

также существенно снижена. Это связано с дефицитом Т-хелперов.

Ответ В-клеток тоже ослабевает по мере численного сокращения ТН2-

субпопуляции

Дефект регуляторных механизмов приводит к продукции В-клетками иммуноглобулинов с низкой специфичностью к Аг ВИЧ, а также синтезу иммуноглоблинов перекрёстно реагирующих с ядерными,

тромбоцитарными и лимфоцитарными аутоантигенами. Это обусловливает развитие цитопенических реакций – тромбоцитопений и лейкопений).

Кроме того, имеются механизмы, позволяющие ВИЧ избегать действия факторов иммунного надзора К ним относятся, помимо прочего,

интеграция генома ВИЧ в ДНК хозяина с минимальной экспрессией вирусных генов и постоянные мутации ВИЧ в эпитопе gp120 (обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности).

СТАДИИ И ПРОЯВЛЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕЦИРОВАННОСТИ И СПИДА

•Стадия сероконверсии (виремии)

В течение нескольких недель или месяцев после инфицирования в крови обнаруживают вирус и вирусные Аг при отсутствии в сыворотке крови специфических АТ. Последние появляющихся у большинства инфицированных ВИЧ-1 через 3–6 мес после заражения. После короткого (2–4 нед) инкубационного периода у 50–90% больных отмечают симптомы, напоминающие инфекционный мононуклеоз или

839

простуду (головная боль, лихорадка, кожная сыпь и лимфаденопатия),

спонтанно исчезающие в течение нескольких недель.

•Бессимптомная стадия

На этой стадии инфицированный человек остаётся сероположительным при отсутствии специфических симптомов либо при их минимальной выраженности (обычно диффузная реактивная лимфаденопатия и головная боль).

•Стадия ранней симптоматики

О переходе бессимптомной ВИЧ-инфекции в заболевание с неспецифическими симптомами свидетельствуют лихорадка,

повышенное ночное потоотделение, слабость, хроническая диарея,

рассеянная лимфаденопатия и головная боль при отсутствии какой-либо специфической или оппортунистической инфекции. При этом могут выявляться сопутствующие инфекции, кандидоз ротовой полости,

лейкоплакия слизистой оболочки полости рта (часто бессимптомная),

инфекции верхних и нижних дыхательных путей, заболевания периодонта.

•Стадия поздней симптоматики

При прогрессирующем уменьшении CD4+-клеток возрастает риск развития оппортунистических инфекций. Основное их проявление — пневмоцистная пневмония (заболеваемость возрастает при уменьшении числа CD4+-лимфоцитов ниже 200/мм3) и токсоплазмоз с частым поражением головного мозга.

При падении числа CD4+-клеток ниже 100/мм3 возрастает частота инфицирования Mycobacterium avium-intracellulare, цитомегаловирусом;

840