Патофизиология. Литвицкий. 2013

иммуноагрессивного генеза, развивающейся при использовании гипотензивного средства α-метиндола, повреждающего белки цитолеммы эритроцита; -агенты, разрушающие антигенные структуры. Дестукция антигенных детерминант (например,

ферментами или неферментными агентами-свободными радикалами)

может привести к образованию их новых - иммуногенных вариантов.

Такая картина наблюдается, например, при воспалительной деструкции или повреждении белков спектрина, коллагена, тиреоглобулина,

иммуноглобулинов. В последнем случае денатурация иммуноглобулинов (в основном, IgG), например, у пациентов с ревматоидным артритом, сопровождается образованием аутоантиидиотипических АТ, обозначаемых как ревматоидный фактор.

Другим примером является деструкция белковых молекул у пациентов с ожоговой болезнью под влиянием высокой температуры и гидролитических ферментов, высвобождающихся из повреждённых и разрушенных клеток. В связи с этим у пациентов с ожоговой болезнью нередко выявляются патологические состояния, вызванные реакциями иммунной аутоагрессии: гемолитическая анемия, тромбоцито- и

лейкопении, нефриты, миокардиты, полиневриты и др.

•Мутации в геноме клеток организма. Причиной мутации могут стать инфицирование организма вирусами или бактериями. При этом возможно образование гибридного генома клетки в результате внедрения в него чужеродной ДНК (или её фрагмента). Образующиеся в связи с этим новые белки вызывают реакцию иммунной системы против клеток организма с таким интегрированным, изменённым геномом.

Примером такого механизма служит инкорпорация ДНК вируса

891

гепатита В в печёночные клетки или вируса Эпстайна-Барр в

лимфоциты либо герпесвирусов в различные соматические клетки.

Развитие болезней иммунной аутоагрессии

Рис. 17–16. Инициальные звенья патогенеза болезней

иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями вне системы

ИБН.

ВИДЫ БОЛЕЗНЕЙ ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ

Многочисленные варианты болезней иммунной аутоагрессии

человека объединяются в несколько групп с учётом основных

отличительных признаков.

•В зависимости от инициального (стартового) звена патогенеза:

болезни иммунной аутоагрессии, обусловленные нарушениями в: -системе ИБН и - вне системы ИБН (см. выше).

•В зависимости от доминирующего механизма развития:

-болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся в основном с участием иммуноглобулинов (гуморальные, иммуноглобулиновые, B-

клеточные), например, тиреоидит Хасимото, гемолитическая анемия,

тромбоцитопения, лейкопения, СКВ;

892

-болезни иммунной аутоагрессии, формирующиеся в основном с участием T-киллеров (T-киллерные, T-клеточные), например,

отдельные разновидности полимиозита и синдрома Шёгрена.

-болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся с участием обоих звеньев иммунного ответа (гуморальноклеточные, кооперативные),

например, синдром Шёгрена, проявляющийся поражением глаз (сухой кератоконъюнктивит) и слизистой оболочки рта (ксеростомия);

склеродермия; дермато- и полимиозит.

•В зависимости от числа поражённых органов:

-моноорганные БИА (органоспецифические). При этом аутоагрессивные

T-киллеры или специфические АТ взаимодействуют с антигенными структурами только одного органа, например, как при тиреоидите

Хасимото. При этой форме болезни иммунной аутоагрессии Ig строго специфичны по отношению к тиреоглобулину и белкам микросом клеток щитовидной железы. То же самое наблюдается при анемии

Аддисона–Бирмера, когда в крови выявляются аутоагрессивные Ig к

изменённому эндогенному фактору Касла — гастромукопротеину.

-полиорганные БИА (системные, генерализованные). Действие аутоиммунных T-киллеров и АТ направлено против антигенных структур многих органов и тканей организма. Причиной этого может быть наличие в организме сходных (или идентичных) антигенов либо низкая специфичность аутоагрессивных T-лимфоцитов и АТ.

Примерами являются системная красная волчанка (при которой аутоиммуноглобулины взаимодействуют с определёнными Аг ядер и цитоплазмы клеток многих тканей и органов) или склеродермия — системный прогрессирующий склероз (развивающийся в связи с

893

патогенным действием на структуры кожи, почек, сердца, лёгких, ЖКТ

и других тканей аутоагрессивных T-лимфоцитов и АТ).

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА КАК ПРИМЕР БОЛЕЗНИ

ИММУННОЙ АУТОАГРЕССИИ

Название этой болезни отражает её генерализованный характер:

системное поражение органов и тканей (суставов, почек, сердца, печени,

лёгких и других органов, серозных оболочек, кожи).

Одним из внешних проявлений этой болезни являются пятна красного оттенка на коже лица (чаще — на спинке носа и щеках,

напоминающие контур бабочки — симптом бабочки), шеи, рук. СКВ обычно сопровождается лихорадкой, слабостью, болями в суставах или артритами, анемией.

ЭТИОЛОГИЯ СКВ

•Причины:

-агенты физического характера (УФ, рентгеновское излучение,

свободные радикалы различных веществ);

-химические соединения, в том числе — фармакологические (некоторые пенициллины, сульфаниламиды, препараты АТФ, синтетические гормоны и др.);

-биологические факторы (вирусы, бактерии, грибы, паразиты,

компоненты плазмы крови, вакцины).

•Факторы риска

Важным условием возникновения СКВ является наследственная предрасположенность к ней. Об этом свидетельствуют:

894

-существенно более частое развитие СКВ у монозиготных близнецов

(коэффициент конкордантности более 25%), чем у дизиготных

(коэффициент не более 4%);

-повышенный уровень Ig одного и того же класса у прямых родственников: больных СКВ и не имеющих её клинических признаков.

-наследуемая гиперактивность B-клеточной субсистемы иммунитета (с

этим связывают гиперпродукцию аутоагрессивных АТ в организме) и

недостаточность ряда факторов системы комплемента (что обусловливает, помимо прочего, снижение их опсонизирующих свойств, нарушение в связи с этим поглощения иммунных комплексов фагоцитами и удаления этих комплексов из организма).

ПАТОГЕНЕЗ СКВ

Тартовым и ключевым звеном патогенеза СКВ является

развитие патогенных изменений в системе ИБН.

У многих пациентов с СКВ выявляется нарушение

соотношения числа и активности различных классов лимфоцитов.

Это обусловливает повышение синтеза и секреции B-лимфоцитами антител к собственным антигенам, в том числе к ДНК и ядерным белкам (гистонам и негистоновым).

Учитывая, что эти антитела тропны ко многим Аг клеток организма разного генеза(кожи, почек, ЖКТ и др.), а также не имеют видовой специфичности, допускают наличие либо биохимического и/или конформационного сходства антигенов (т.е. перекрестно

реагирующих Аг), и/либо низкой степени специфичности

иммуноглобулинов.

895

Возможно появление аутоагрессивных антител является результатом мутации пролиферирующих лимфоцитов.

Потенцирование синтеза Аг может быть обусловлено снижением

продукции антиидиотипических АТ к аномальным Ig (см. рис. 17–

15).

Образующиеся в результате реализации того и/или другого

механизма аутоагрессивные иммуноглобулины формируют

циркулирующие и местно фиксирующиеся в тканях и органах

иммунные комплексы. Эти комплексы повреждают клетки и

неклеточные структуры, что приводит к развитию характерной для СКВ

клинической картины.

896

Глава 18

ТИПОВЫЕ НАРУШЕНИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА.

НОВОООБРАЗОВАНИЯ

Злокачественные опухоли, как причина смерти, занимают второе месте (в среднем около 20% от общей смертности) после сердечно-сосудистых заболеваний.

Ежегодно на земном шаре опухоли впервые выявляются примерно у 6000000 человек.

Средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190–300 на 100 000 населения.

Наибольшее количество смертей и у мужчин и у женщин(!)

вызывает рак лёгких (его частота неуклонно растёт). За ним следуют рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы.

У женщин наиболее частая форма новообразований — рак молочной железы. У мужчин – рак предстательной железы.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ПОНЯТИЙ

Новообразования возникают в результате нарущений в генетической программе контроля клеточного цикла, пролиферации клеток и межклеточных взаимодействий.

Для начала опухолевого роста достаточно единственной клетки,

утратившей механизмы контроля “поведения” в многоклеточном организме. Все клетки одной опухоли составляют единый клон и имеют одного предшественника.

897

Опухолевый рост – типовая форма нарушения тканевого роста.

Причина опухолей – канцерогенные агенты.

Канцерогены, действуя на геном клетки, вызывают трансформацию нормальной генетической программы на программу формирования злокачественного новообразования.

Характерной особенностью злокачественного новообразования является опухолевый атипизм. Он проявляется атипизмом структуры, обмена веществ, роста и функции новообразования.

ЦИТО- И ГИСТОДИФФЕРЕНЦИРОВКА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от цитологической и гистологической дифференцировки опухолей их подразделяют на две существенно отличающиеся разновидности: доброкачественные и злокачественные.

ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки–предшественники и формируют характерные – высокодифференцированные для данной ткани структуры. Такие опухоли растут медленно, не метастазируют. С

клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Клетка злокачественной опухоли морфологически существенно отличается от нормальной клетки–предшественницы.

Злокачественные клетки низкодифференцированны и образуют искажённые тканевые структуры (или вовсе их не образуют).

898

Злокачественные новообразования быстро растут и инвазируют в соседние структуры. Отдельные злокачественные клетки могут мигрировать и формировать отдалённые от «материнской» опухоли точки роста – метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокачественные.

В зависимости от вида клеток, давших начало злокачественному новообразованию выделяют:

– карциномы – злокачественные опухоли из клеток эпителия;

–аденокарциномы – злокачественные опухоли из железистого

эпителия;

–саркомы – злокачественные опухоли из мезенхимальных клеток

(соединительных, включая клетки крови; костных, хрящевых).

ОПУХОЛЕВАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ

Процесс опухолевой трансформации клетки означает, что она в значительной мере (но не абсолютно!) выходит из-под контроля

механизмов нормальной гомеостатической регуляции их пролиферации и дифференцировки.

Это вызвано трансформацией (под действием канцерогена)

нормальной генетической программы клетки в программу формирования злокачественного новообразования.

КАНЦЕРОГЕНЫ – ПРИЧИНЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Канцерогенные агенты по их происхождению делят на три группы:

•Химические канцерогены. Доказано, что многие химические вещества, в том числе и некоторые лекарственные средства, способны

899

(при определенных условиях) вызвать злокачественные новообразования. Так, еще в XVIII веке было выявлено, что компоненты горения угля в печах и каминах часто вызывают рак мошонки у трубочистов (Потт, 1775); асбестовая пыль– мезотелиому плевры,

продукты сгорания табака – рак лёгких.

•Физические канцерогены. Злокачественные опухоли могут возникать под лейстием и ряда физических агентов. Например, избыточное воздействие ультрафиолетового спектра света может вызвать плоскоклеточный рак кожи; ионизирующее излучение – рак лёгких у шахтёров урановых рудников или лейкозы у людей, переживших атомную бомбардировку (Хиросима, Нагасаки) и атомную катастрофу

(Чернобыль); рак щитовидной железы нередко возникает у больных,

прошедших лучевую терапию области шеи.

•Онкогенные вирусы. Выявлен факт инициации канцерогенеза под влиянием онкогенных вирусов. Так, вирус Эпстайна–Барр приводит к развитию лимфомы Беркетта и носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса – к раку шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 – к Т-клеточному лейкозу; вирус гепатита В – к

гепатоклеточной карциноме.

УСЛОВИЯ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ НОРМАЛЬНОЙ КЛЕТКИ В ОПУХОЛЕВУЮ

Установлен ряд факторов, которые сами не способны вызвать злокачественное новообразование. Однако они создают условия,

существенно повышающие эффективность действия канцерогенных агентов. К таким факторам риска канцерогенеза относят:

900