Патофизиология. Литвицкий. 2013

клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток

«антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ АТ

Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови неиммунизированных людей и животных. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания.

Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента),

нейтрализуют вирусы и токсины, стимулируют фагоцитарные реакции

(через опсонизацию возбудителей).

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ

Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные Аг играют естественные киллеры (NK-клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие ауто-, алло- и ксеногенные опухолевые клетки; клетки, инфицированные вирусами и бактериями, а также простейшими. NK-клетки не имеют основных маркёров лимфоцитов

(поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют

821

дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ)

Аг.

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ И

РЕАКЦИИ

Расстройства механизмов ИБН за индивидуальным и

однородным составом организма проявляются разнообразными

иммунопатологическими состояниями (ИПС) и реакциями (рис. 17–6).

Типовые нарушения иммуногенной реактивности

Рис. 17–6. Типовые нарушения иммуногенной реактивности.

ЭТИОЛОГИЯ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Происхождение ИПС может быть первичным или вторичным.

•Причиной первичных ИПС является наследуемый или врождённый дефект генетической программы иммунокомпетентных клеток, а также клеток, обеспечивающих неспецифическую защиту организма.

•Причина вторичных ИПС: расстройства, возникающие после рождения на разных этапах онтогенеза индивида. Они развиваются в результате повреждения клеток системы ИБН, имевших нормальную

822

генетическую программу под влиянием факторов различной

природы:

– физической (например, высокой дозы рентгеновского излучения или свободных радикалов).

–химической (в частности, цитостатических агентов или перекисных соединений).

–биологической (например, значительного повышения уровня в крови глюкокортикоидов, повреждения клеток иммунной системы вирусами,

бактериями, чужеродными клетками и АТ).

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез иммунопатологических состояний сложен и имеет несколько вариантов развития.

•Гипорегенераторный. Этот механизм (например, иммунодефицитов и патологической толерантности) заключается в торможении пролиферации стволовых гемопоэтических и/или полипотентных, а

также других пролиферирующих предшественников клеток иммунной системы. В результате в организме происходит делеция (удаление)

какого-либо клона клеток системы ИБН, а также выраженное в большей или меньшей мере уменьшение общего число иммуноцитов и других факторов системы ИБН.

•Дисрегуляторный. Он обусловлен расстройствами дифференцировки антигенпредставляющих клеток и/или T- и/или B-лимфоцитов, а также кооперации этих клеток.

Причинами этих механизмов могут быть:

823

–изменение соотношения количества и/или эффектов

разных типов иммунокомпетентных клеток (например,

увеличение числа супрессоров или уменьшение количества хелперов и индукторов);

–нарушение содержания БАВ (цитокинов различных классов,

кортикостероидов, анаболических стероидов и др.) либо числа или чувствительности рецепторов к ним на мембранах иммуноцитов, приводящее к иммунодефициту и патологической толерантности.

•Деструктивный (цитолитический). Этот вариант патогенеза состоит в массированном разрушении иммуноцитов.

Причины цитолиза:

–дефект самих иммуноцитов (как следствие мембрано- и/или энзимопатий);

–действие на иммунокомпетентные клетки цитолитических агентов (например, АТ, мембраноатакующего комплекса комплемента, больших доз цитостатиков, глюкокортикоидов и др.). При массированном разрушении иммуноцитов развивается лейкопения и различные иммунопатологические состояния.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

(ИДС)

Развитие иммунодефицитных состояний и иммунодефицитов,

как правило, вызывается отсутствием или дефицитом клеток иммунной

824

системы, либо расстройством их функций. С другой стороны, при

истощающих заболеваниях также часто развиваются ИДС.

Иммунодефицитные состояния и иммунодефициты — типовые формы патологии системы ИБН. Они характеризуются снижением эффективности или неспособностью иммунной системы организма к осуществлению реакций распознавания, деструкции и элиминации чужеродного антигена.

ЧАСТОТА ИММУНОДЕФИЦИТОВ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ

СОСТОЯНИЙ

▪Один из 500 младенцев рождается с дефектом иммунной системы.

•Значительно большее количество лиц приобретают преходящий или постоянный иммунодефицит в течение жизни.

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Термины «Иммунодефицитное состояние» и «Иммунодефицит» применяют либо как синонимы, либо подразумевают разные патологии.

Так, в клинической практике принято различать:

•собственно иммунодефициты, или первичные иммунодефициты

(развиваются в результате генетического дефекта клеток системы ИБН);

•иммунодефицитные состояния (вторичные иммунодефициты),

сопровождающие другие заболевания (в том числе генетические

обусловленные) или развивающиеся при длительных, тяжёлых и

хронических заболеваниях различной природы.

825

Иммунодефициты — самостоятельные

заболевания (нозологические формы) и сопутствующие синдромы, характеризующиеся недостаточностью иммунной системы.

ВИДЫ ИДС ПО ИХ ПРИЧИНЕ

•Первичные. Причиной их являются наследуемые и врождённые (генетические) дефекты клеток иммунной системы.

•Вторичные. Их причины: эндо- и экзогенные воздействия на иммунную систему (например, около 90% всех вирусных инфекций сопровождается транзиторной иммунодепрессией).

ВИДЫ ИДС ПО МЕХАНИЗМУ РАЗВИТИЯ

•Избирательные (селективные). Вызваны селективным поражением различных популяций иммунокомпетентных клеток (например,

отдельных разновидностей Т- или В-лимфоцитов).

•Неспецифические.Развиваются в связи с дефектами механизмов неспецифической резистентности организма (например, фагоцитоза,

системы комплемента, лизиса чужеродных клеток естественными киллерами).

•Комбинированные. Развиваются в результате сочетанного поражения механизмов специфического и неспецифического иммунитета

(например, системы комплемента, фагоцитов, B- и T-лимфоцитов).

ВИДЫ ИДС ПО ТИПУ ДЕФЕКТНЫХ ИММУНОЦИТОВ

В зависимости от преобладания дефекта иммуноцитов того или иного класса, ИДС подразделяют на:

826

–В–зависимые, T-зависмые, А-зависимые (относящиеся к антигенпредставляющим клеткам) и

–смешанные (рис. 17–7).

Виды ИДС по преимущественному поражению клеток иммунной системы

Смешанные (комбинированные)

Рис. 17–7. Виды иммунодефицитных состояний (ИДС) и

иммунодефицитов по преимущественному поражению клеток иммунной системы.

ЭТИОЛОГИЯ ИДС

•Причинами первичных иммунодефицитов являются генные и хромосомные дефекты клеток системы иммунобиологического надзора.

•Причинами вторичных иммунодефицитов могут быть самые

различные факторы. Наиболее часто это:

–лекарственные средства с иммуносупрессивным действием

(например, глюкокортикоиды, цитостатики);

–нарушения питания, полостного и мембранного пищеварения,

кишечного всасывания веществ;

–наркотики и токсины;

–радиоактивное излучение;

–метаболиты злокачественных опухолей;

–вирусы (например, ВИЧ);

827

–состояния, сопровождающиеся потерей белка (например,

нефротический синдром).

–длительные гипоксические состояния;

–хронические гипотиреозы;

–уремия и мн. др.

ФАКТОРЫ РИСКА ИДС

–отягощённый семейный анамнез.

–почти все вредные привычки.

–старение.

ПРИМЕРЫ ИДС

Существует множество отдельных нозологических единиц ИДС.

Некоторые, наиболее клинически значимые первичные иммунодефициты представлены на рис. 17–8.

828

Рис. 17–8. Иммунодефициты, обусловленных блокадой

созревания клеток иммунной системы (цифрами обозначены

наиболее частые места блокады). Условные обозначения: 1 —

ретикулярная дисгенезия; 2 — моноцитопения, фагоцитарная недостаточность (синдром Шедьяка-Хигаси); 3 — агаммаглобулинемия

швейцарского типа; 4 — синдром ДиДжорджи; 5 — синдром

Вискотта-Олдрича; 6 — болезнь Брутона (агаммаглобулинемия); 7 —

селективный дефицит IgG; 8 — селективный дефицит IgA, IgE, IgD; 9 —

синдром Луи-Бар. СКК — стволовая кроветворная клетка; МСК — миелостволовая клетка; ЛСК — лимфостволовая клетка; МоБ — монобласт; МиБ — миелобласт; М — моноцит; Н — нейтрофил; Э — эозинофил; Б — базофил; ПТ — клетка-предшественница T-

лимфоцитов; Тл — T-лимфоцит; ПВ — клетка-предшественница B-

лимфоцитов; ВЛ — B-лимфоцит; ВЛМ, BЛG, ВЛА, ВЛЕ, ВЛD —

соответственно B-лимфоцит, продуцирующий IgМ, IgG, IgА, IgЕ, IgD.

СИНДРОМ РЕТИКУЛЯРНОЙ ДИСГЕНЕЗИИ

При первичной (врождённой) алейкии (ретикулярный дисгенез,

*267500, p) врождённый агранулоцитоз и лейкопения приводят к развитию тяжёлого иммунодефицита, часто сочетающегося с гипоплазией вилочковой железы. Синдром ретикулярной дисгенезии

(на рис. 17–8 помечен цифрой 1) характеризуется значительным уменьшением в костном мозге количества стволовых кроветворных клеток, блоком созревания из них миело-, лимфо- и моноцитов с развитием комбинированного дефицита А-, В- и T-клеток, а также нейтрофилов. Пациенты с этим синдромом, как правило, погибают

829

вскоре после рождения от различных инфекций (нередко — от сепсиса)

или злокачественных опухолей.

СИНДРОМ ШЕДЬЯКА-ХИГАСИ

При наследуемой аномалии Шедьяка-Штайнбринка-Хигаси (p,

*214450, *214500) происходит блокада пролиферации миелостволовой клетки (на рис. 17–8 помечена цифрой 2). Это приводит к многочисленным последствиям: дефектам фагоцитоза,

гипогаммаглобулинемии, нейтропении, тромбоцитопении. Характерны низкая активность миелопероксидазы, торможение хемотаксиса,

патологические изменения гранул и ядер всех типов лейкоцитов,

дефекты гранул с положительной пероксидазной реакцией,

цитоплазматические включения, тельца Дёле, светлая радужная оболочка, альбинизм, возможна гиперпигментация кожи,

гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, анемия, изменения в костях,

лёгких, сердце, а также психомоторные дефекты и выраженная предрасположенность к инфекциям.

ТЯЖЁЛЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ

В классическом варианте отсутствует реакции как гуморального

(не синтезтруются иммуноглобулины), так и клеточного иммунитета

(нет Т-клеток и естественных киллеров — NK-клеток); выявляются алимфоплазия или лимфопения (относится как к B-лимфоцитами, так и к T-лимфоцитам). Характерна низкая устойчивость к бактериальным,

грибковым, протозойным, вирусным инфекциям. Введение живых вакцин таким лицам должно быть исключено. Смерть пациентов наступает к концу первого года жизни (если не проведена трансплантация костного мозга). Примерно у 70% больных В-

830