Патофизиология. Литвицкий. 2013

– наследственная предрасположенность к опухолевому росту. Этот

факт имеет множество аргументов. Например, рак молочной железы встречается более чем в три раза чаще у дочерей женщин, у которых был обнаружен предклимактерический рак молочной железы.

Доказанную генетическую предрасположенность имеют ретинобластома, полипоз толстой кишки, опухоли эндокринных желез и мн.др.;

–сниженная активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. ниже);

–географические факторы. Описан эпидемиологический феномен,

заключающийся в том, что отдельные онкологические заболевания преимущественно распространены в определённых регионах земного шара. Например, рак желудка намного чаще встречается в Японии и в Аргентине, а рак пищевода – в юго-восточном Китае.

СТАДИИ РАКА

Стадия злокачественного роста – клинически и прогностически важное понятие, отражающее уровень злокачественности и агрессивности опухоли. Определение стадии новообразования включает оценку его размера, масштаб поражения регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие отдалённых метастазов.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

•Оценка прогноза. Стадия опухолевого роста играет существенную роль при определении прогноза заболевания. Все используемые в настоящее время классификации указывают на благоприятный прогноз лишь в 1-й стадии опухолевого роста. В последующих стадиях прогноз прогрессирующе и значительно ухудшается.

901

•Выбор оптимального лечения. Стадия опухолевого роста играет решающую роль в выборе методов, их сочетания, последовательности местного и системного лечения пациента с новообразованием.

•Классификация. Стадия опухолевого процесса является основой единой системы классификации опухолей. Это объективизирует анализ данных об опухолевом росте.

КЛАССИФИКАЦИЯ TNM

Классификация TNM (от Tumor — опухоль, Node— узел

[лимфатический], Metastasis – метастазы) используется наиболее широко и включает следующие критерии:

•Т-критерий отражает размер и величину новообразования;

•N-критерий описывает степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов;

•М-критерий указывает на наличие и размер отдалённых метастазов.

ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЁРЫ

Опухолевые маркёры представляют собой преимущественно нормальные дифференцировочные поверхностные

(цитоплазматические) антигены гликопротеиновой или гликолипидной природы. Число дифференцировочных антигенов многократно увеличивается при росте опухоли. Поэтому эти маркёры используют как дополнение к гистологической оценке новообразования, для выделения лиц с высоким риском возникновения злокачественных опухолей,

контроля эффективности терапии и прогнозирования их рецидивирования.

902

В тест-системах при помощи специфических моноклональных антител оценивают наличие и уровень онкомаркёров, циркулирующих в биологических жидкостях организма и их тканевую экспрессию in situ.

При цитологической диагностике, особенно в случае опухолей из кроветворных клеток, широко используются дифференцировочные CD-

маркёры, число которых превышает 100.

Клеточно-специфичные маркёры. Многие опухолевые клетки сохраняют способность к экспрессии веществ, специфичных для их нормальных клеток – предшественников. Например, для аденокарциномы предстательной железы характерна высокая активность кислой фосфатазы простатического типа, а также экспрессия простатоспецифичного антигена.

Антигены эмбриона и плода («фетальные» антигены).

Некоторые опухоли экспрессируют вещества, в норме синтезирующиеся в онтогенезе. Например, гепатоцеллюлярная карцинома и герминомы секретируют α-фетопротеин (АФП), рак ЖКТ – карциноэмбриональный Аг, рак простаты – PSA (prostate-specific antigen) – специфический антиген предстательной железы.

Филаменты цитоскелета. Выявление маркёров цитоскелета,

особенно при помощи моноклональных АТ к разным типам промежуточных филаментов – один из наиболее ценных и точных методов диагностики. Например, эпителиальные клетки экспрессируют различные кератины. Это же свойство часто сохраняют карциномы.

Саркомы экспрессируют виментин – маркёр клеток мезенхимного генеза. В карциномах антитела к виментину обнаруживаются только в клетках стенок кровеносных сосудов.

903

Дифференцировочные антигены (см. статью «Маркёры» в

разделе «МИНИЭНЦИКЛОПЕДИЯ»). У 2–10% пациентов с опухолями имеются их метастазы при необнаруженном первичном опухолевом очаге. Более того, в 15–20% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг. В таких случаях важное значение для выявления первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. В табл. 18–1 приведены некоторые иммунные и сывороточные маркёры, присущие ряду клеточных типов новообразований.

Таблица 18–1. Опухолевые маркёры, используемые для определения наличия и типа новообразования с его клинически невыявленным первичным очагом роста.

904

ИММУНОМАРКЁРЫ ОПУХОЛЕЙ

Для идентификации иммуномаркёров наибольшее распространение получили методы иммуноферментного анализа.

Некоторые опухолевые иммуномаркёры приведены в табл. 18–2.

Табл. 18–2. Иммуномаркёры некоторых опухолей

905

Условные обозначения: AFP α-fetoprotein — АФП; CEA carcinoembryonic antigen — КЭАг; HCG human chorionic gonadotropin — ХГТ;

NSE neuron-specific enolase — нейроноспецифическая енолаза; PAP prostate acid phosphatase — кислая фосфатаза предстательной железы;

PSA prostate-specific antigen — специфический Аг предстательной железы; SCC squamous cell carcinoma antigen — Аг плоскоклеточной карциномы; TPA tumor-derived polypeptide antigen — полипептидный Аг опухолевого происхождения

ОНКОГЕНЕЗ

Клетка под воздействием канцерогена претерпевает ряд последовательных изменений, которые приводят к опухолевому росту.

Механизм развития опухолевого роста обозначают как канцерогенез

(онкогенез, бластомогенез).

906

Причиной опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) –

снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью.

ОПУХОЛЕВОМУ РОСТУ

Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся перечисленные ниже.

•Аномалии генов репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.

•Дефекты генов-супрессоров опухолевого роста. Например, при синдроме Ли-Фромени (#151623 выявляется дефект белка p53 (*191170; 17p13.105–p12, ген TP53 [P53]); при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы – делеция 18q21.1(гена-супрессора опухолевого роста MADH4); при множественном канцероматозе в различных опухолях с высокой частотой встречается потеря гетерозиготности

(*601728, 10q23, дефект гена MMAC1 [PTEN]) – в 10q23. Продукт гена подавляет рост клеток опухоли, противодействуя эффектам тирозинкиназы и может регулировать распространение клеток первичной опухоли и метастазов

907

•Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие.

Например, снижение экспрессии E-кадгерина (*192090, 16q22.1, ген

CDH1, UVO) – один из главных молекулярных механизмов дисфункции системы межклеточных спаек, распространения и метастазирования раковой опухоли.

•Другие генные и хромосомные дефекты. Известно,что по меньшей мере 4 локуса вовлечёны в патогенез наследственного рака молочной железы (BRCA1 (113705, 17q), BRCA2 (600185, 13q12–q13), ген TP53

(191170, 17p) и ген рецептора андрогенов (313700, хромосома X),

мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы.

Хромосомные аберрации выявлены при семейном кишечном полипозе толстой кишки (5q), семейном полиэндокринном аденоматозе, лейкозах.

Различные аномалии в хромосомах 8 и 9 обнаруживаются при многих наследственных формах меланом кожи.

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

По данным ВОЗ, более 2/3 случаев злокачественных опухолей человека вызвано химическими факторами среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака

(примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25–30%)

и соединения, используемые в различных сферах производства (около

10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2–

нафтиламин, бензидин, 2–аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности;

компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли

908

печени; бис–(хлорметил)–эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и лёгких.

Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ:

ОРГАНИЧЕСКИЕ ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

•Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ)

Максимальной канцерогенной активностью среди ПАУ обладают

3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.

•Гетероциклические ароматические углеводороды.

В эту группу входят, например, дибензакридин, дибензкарбазол и

другие соединения.

•Ароматические амины и амиды.

К ним относятся 2–нафтиламин, 2–аминофлюорен, бензидин и др.

•Аминоазосоединения

Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-

диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол.

909

•Прочие органические вещества с канцерогенной активностью:

хлорэтиламины и другие.

НЕОРГАНИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

Неорганические канцерогенные вещества, в зависимости от их происхождения, относятся к двум группам: экзо- и эндогенным.

•Экзогенные канцерогены: хроматы, мышьяк и его соединения,

кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

•Эндогенные канцерогены. Эти соединения образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются жёлчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

ЭТАПЫ ХИМИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцерогенами,

или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами (рис. 18–1):

Проканцерогены - потенциально канцерогенные химические вещества

Трансформация в организме

Истинные (конечные) химические канцерогены

Геном клетки

Опухолевая трансформация клетки

910