Патофизиология. Литвицкий. 2013

вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата, опухолей и др.);

•реакций системы ИБН против чужеродных антигенных структур;

•физиологической формы иммуногенной реактивности организма –

иммунитета, наблюдающейся при контакте клеток иммунной системы с генетически или антигенно чужеродной структурой. В результате эта структура подвергается деструкции и, как правило, элиминируется из организма.

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Иммунная система— комплекс органов и тканей, содержащих иммунокомпетентные клетки и обеспечивающая антигенную индивидуальность и однородность организма путём обнаружения и, как правило, деструкции и элиминации из него чужеродного Аг. Иммунная система состоит из центральных и периферических органов.

•К центральным (первичным) органам относят костный мозг и

вилочковую железу. В них происходит антигеннезависимое деление и

созревание лимфоцитов, которые впоследствии мигрируют в периферические органы иммунной системы.

•К периферическим (вторичным) органам относят селезёнку,

лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные элементы ряда слизистых оболочек. В этих органах происходят как антигеннезависимая, так и антигензависимая пролиферация и

дифференцировка лимфоцитов. Как правило, зрелые лимфоциты

791

впервые контактируют с Аг именно в периферических лимфоидных органах.

Заселение периферических органов иммунной системы T- и B-

лимфоцитами, поступающими из центральных органов иммунной системы, происходит не хаотически. Каждая популяция лимфоцитов мигрирует из кровеносных сосудов в определённые лимфоидные органы и даже в различные их регионы. Так, B-лимфоциты преобладают в селезёнке (в её красной пульпе, а также по периферии белой) и пейеровой бляшке кишечника (в центрах фолликулов), а T-

лимфоциты — в лимфатических узлах (в глубоких слоях их коркового вещества и в перифолликулярном пространстве).

В организме здорового человека в процессе лимфопоэза образуется более 109 разновидностей однородных клонов лимфоцитов.

При этом каждый клон экспрессирует только один вид специфического антигенсвязывающего рецептора. Большинство лимфоцитов периферических органов иммунной системы не закрепляются в них навсегда. Они постоянно циркулируют с кровью и лимфой как между различными лимфоидными органами, так и во всех других органах и тканях организма. Такие лимфоциты получили название рециркулирующих. Биологический смысл рециркуляции T- и B-

лимфоцитов заключается, во–первых, в осуществлении постоянного надзора за антигенными структурами организма, а во–вторых в реализации межклеточных взаимодействий (кооперации) лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов, что необходимо для оптимального развития и регуляции иммунных реакций.

792

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

К иммунокомпетентным клеткам относят T- и B-лимфоциты, а

также NK-клетки и антигенпредставляющие клетки (рис. 17–3).

Рис. 17–3. Организация и функции системы

иммунокомпетентных клеток. СКК — стволовая кроветворная клетка,

МБ —миелобласт, М —миелоцит, ЛСК — лимфопоэтическая клетка,

ПТ — преT-лимфоцит, Тл — T-лимфоцит, Вл — B-лимфоцит, ПК — плазматическая клетка, Мф — макрофаг, Тлб — T-лимфоцит в состоянии бласттранcформации, Тл-h — T-лимфоцит-хелпер, Тл-s — T-

лимфоцит-супрессор, Тл-k — T-лимфоцит-киллер, АРЗТ — аллергическая реакция замедленного типа, АРНТ — аллергическая реакция немедленного типа.

B-ЛИМФОЦИТЫ

Субсистема B-лимфоцитов образована различными их клонами.

Название субсистемы отражает то обстоятельство, что лимфоциты,

представляющие её, формируются у птиц в сумке (bursa) Фабрициуса

(впервые B-лимфоциты были выявлены в лимфоидных органах птиц). У

793

человека подобной бурсы нет. B-лимфоциты созревают в костном мозге, а также, возможно, в пейеровых бляшках, миндалинах,

определённых зонах селезёнки и лимфоузлов. B-лимфоциты берут начало от стволовых кроветворных клеток костного мозга. B-

лимфоциты обеспечивают реализацию эффекторного звена

гуморального иммунного ответа.

В мембране B-лимфоцита имеется рецептор для антигенов:

мономер IgM. Из красного костного мозга B-лимфоциты мигрируют в

тимус-независимые зоны лимфоидных органов. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов не превышает десяти дней, если они не активируются Аг. Зрелые В-лимфоциты (плазматические клетки)

вырабатывают иммуноглобулины всех известных классов. Для идентификации B-клеток выявляют их основные маркёры: CD19, CD20

иCD22.

Впроцессе формирования B-клеток выделяют антигеннезависимую и антигензависимую стадии.

Антигеннезависимая стадия созревания B-лимфоцитов

происходит под контролем локальных клеточных и гуморальных сигналов от микроокружения пре-B-лимфоцитов и не определяется контактом с Аг. На этой стадии происходит формирование отдельных пулов генов, кодирующих синтез Ig, а также экспрессия этих генов.

Однако, на цитолемме пре-B-клеток ещё нет поверхностных рецепторов: иммуноглобулинов. Компоненты их находятся еще в цитоплазме.

794

иммуноглобулинов, способных взаимодействовать с Аг. Только на этом этапе B-лимфоциты попадают в кровоток и заселяют периферические лимфоидные органы. Сформировавшиеся молодые B-клетки накапливаются в основном в селезёнке, а более зрелые — в

лимфатических узлах.

Антигензависимая стадия развития B-лимфоцитов

начинается с момента контакта этих клеток с Аг (в том числе — аллергеном). В результате происходит активация B-лимфоцитов,

протекающая в два этапа: пролиферации и дифференцировки.

Пролиферация B-лимфоцитов обеспечивает два важных процесса:1) увеличение числа клеток, дифференцирующихся в плазматические клетки, продуцирующие АТ (Ig). Каждая плазматическая клетка способна секретировать несколько тысяч молекул в секунду. Процессы деления и специализации B-клетки осуществляются не только под влиянием Аг, но и при обязательном участии T-лимфоцитов-хелперов, а также выделяемых ими и фагоцитами цитокинов: факторов роста и дифференцировки; 2)

образование В-лимфоцитов иммунологической памяти. Эти клоны B-

клеток представляют собой долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае B-

лимфоциты памяти (при обязательном участии T-клеток-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным Аг,

и развитие эффективного иммунного ответа или аллергической реакции.

795

T-ЛИМФОЦИТЫ

Субсистема T-лимфоцитов представлена различными их клонами. Т-лимфоциты реализуют клеточное звено иммунного ответа, а также участвуют в регуляции его гуморального звена.

Пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов происходит под контролем вилочковой железы. В связи с этим их обозначают как T-

клетки, или тимусзависимые лимфоциты. T-лимфоциты, как и B-

лимфоциты, развиваются из стволовых кроветворных клеток костного мозга. Отсюда в виде клеток–предшественниц T-лимфоциты попадают с кровью в тимус, где происходит их антигеннезависимое созревание,

сопровождающееся экспрессией на цитолемме специфических (у

каждого лимфоцита своего) рецепторов.

Т-клетки состоят из функциональных подтипов: CD4+ и CD8+.

CD4+ Т-клетки или Т-хелперы (TH) при их активации синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, γ-ИФН). В

ходе иммунного ответа Т-хелперы взаимодействуют с молекулами MHC

класса II.

Цитотоксические T-лимфоциты (TC) или CD8+ Т-клетки,

уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при участии цитолитического белка — перфорина. CD8+ Т-

клетки взаимодействуют с молекулой MHC класса I плазматической мембраны клетки–мишени.

T-супрессоры (TS) — представители CD8+ Т-клеток — регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность

796

TH клеток; предотвращают развитие аутоагрессивных иммунных реакций и чрезмерного воспаления.

NK-КЛЕТКИ

NK-клетки (МНС-нерестригированные киллеры, естественные киллеры) составляют до 15% всех лимфоцитов крови. Они не имеют поверхностных детерминант, характерных для T- и B-лимфоцитов, а

также не имеют рецептора Т-лимфоцитов. В типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные Аг CD2, СD7, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента IgG). В плазматической мембране активированных NK-клеток появляется гликопротеин CD69. NK-клетки распознают и уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. Механизм распознавания неясен. Существует представление о наличии поверхностноклеточных молекул, защищающих клетки организма от цитотоксического действия NK-клеток. Примером служит продукт гена HLA-C. Распознавание рецептором NK-клетки этой молекулы тормозит цитотоксическую активность NK-клеток и таким образом защищает клетку, экспрессирующую HLA-C. Модификация продукта гена HLA-C вирусами или связанными с опухолью молекулами приводит к уничтожению ее NK-клеткой. NK-клетки,

располагая рецептором IgG (CD16), способны также взаимодействовать с клетками, окружёнными молекулами IgG, и уничтожать их (феномен АТ-зависимой цитотоксичности). Активированные NK-клетки выделяют γ-ИФН, ИЛ1, GM-CSF. При активации (например, под влиянием ИЛ2) NK-клетки приобретают способность к пролиферации.

Функция NK-клеток нарушена при синдроме Шедьяка–Хигаси. Дефект

NK-клеток — одна из ведущих причин хронических инфекций.

797

Цитолиз.

В отличие от цитотоксических T-лимфоцитов, способность NK-

клеток к цитолизу не связана с необходимостью распознавания молекул

MHC на поверхности мишени. NK-клетки уничтожают клетку–мишень не путём фагоцитоза, а (после установления с ней прямого контакта)

при помощи перфорина.

Гуморальная регуляция. Активность NK-клеток регулируется цитокинами. γ-ИФН и ИЛ2 усиливают цитолитическую активность NK-

клеток.

NK-клетки, наряду с макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами, участвуют также и в АТ-зависимом клеточно-

опосредованном цитолизе. Для этого NK-клетки экспрессируют на своей поверхности рецептор Fc-фрагмента IgG (CD16). Fc-фрагмент этих АТ взаимодействует с рецептором Fc-фрагмента, встроенным в плазматическую мембрану NK-клетки.

Антигенпредставляющие клетки (АПК илиА-субсистема)

(рис. 17-3) присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезёнке и тимусе.

К АПК относят макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса,

М-клетки в лимфатических фолликулах пищеварительного тракта,

эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают,

перерабатывают и представляют Аг (эпитоп) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают ИЛ1 и другие цитокины, секретируют простагландин E2 (PGE2), угнетающий

798

иммунный ответ. Фагоцитарную и цитолитическую активность

макрофагов усиливает γ-ИФН.

Дендритные клетки (ДК) образуются в костном мозге и формируют популяцию долгоживущих клеток, которые запускают и модулируют иммунный ответ. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию CD34+-клеток, которые способны дифференцироваться в клетки Лангерханса для эпителия и дендритные клетки для внутренней среды. Незрелые и неделящиеся предшественники ДК заселяют многие ткани и органы.

Дифференцировку ДК поддерживают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов GM-CSF и ИЛ3. ДК имеют звёздчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул МНС. В отличие от клеток Лангерханса,

интерстициальные ДК способны стимулировать синтез Ig

В-лимфоцитами. Все ДК могут вначале поступать в тимус-зависимую зону периферических лимфоидных органов, где созревают в так называемые интердигитирующие клетки.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КЛЕТОК ПРИ ИММУННОМ ОТВЕТЕ

Иммунный ответ возможен в результате активации клонов лимфоцитов и состоит из двух фаз. В первой фазе Аг активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение Аг.

ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

799

В гуморальном иммунном ответе эффекторными клетками являются В-лимфоциты. Регуляцию антителообразования осуществляют Т-хелперы и Т-супрессоры.

Вторгшийся в организм Аг поглощается макрофагом и подвергается процессингу — расщеплению на фрагменты. Фрагменты Аг выставляются на поверхности клетки вместе с молекулой MHC.

Комплекс «Аг–молекула MHC класса II» предъявляется T-хелперу

(рис. 17-4).

Рис. 17-4. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита.

При помощи рецептора Т-лимфоцита Т-клетка распознает Аг, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае ТH-клетки в процессе участвует её молекула — CD4, которая свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый Т-клеткой Аг имеет два участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп)

связывается с рецептором Т-лимфоцита. Подобный тип взаимодействия,

но с участием молекулы CD8, характерен для процесса распознавания

TC-лимфоцитом Аг, связанного с молекулой MHC класса I.

T-ХЕЛПЕРЫ

T-хелпер распознаёт комплекс «Аг–молекула MHC класса II» на цитолемме антигенпредставляющей клетки (рис. 17-5). Для активации Т-хелпера специфическое узнавание Т-хелпером фрагмента Аг на поверхности антигенпредставляющей клетки оказывается недостаточным. Активацию Т-хелперов обеспечивает взаимодействие молекулы В7 (расположенной на антигенпредставляющей клетке) с

800