Патофизиология. Литвицкий. 2013

Рис. 18–1. Трансформация и реализация канцерогенного

действия химических веществ.

Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды,

свободнорадикальные формы ряда веществ. По–видимому, именно они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к её трансформации в опухолевую.

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

Этап инициации

На этапе инициации происходит взаимодействие конечного

контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы часто называют протоонкогенами). Возможны два варианта взаимодействия:

геномный и эпигеномный.

•Геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена.

•Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Инициированная клетка становится иммортализованной

(бессмертной, от англ. immortality вечность, бессмертие). Она лишается

911

так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

Этап промоции

Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:

–осуществляется экспрессия онкогена,

–происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой.

–формируется новообразование.

КАНЦЕРОГЕНЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

К канцерогенам биологической природы относят онкогенные

вирусы.

ВИДЫ ОНКОГЕННЫХ ВИРУСОВ

По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

•ДНК– содержащие вирусы

Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК–онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, вызывает опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

912

К ДНК–содержащим онковирусам относят некоторые виды аденовирусов, паповавирусы и герпесвирусы (например, вирус

Эпстайна-Барр, вызывающий развитие лимфом или вирусы гепатита В и C, способные вызывать рак печени.

•РНК–содержащие вирусы

РНК–содержащие вирусы – ретровирусы. Это означает, что интеграция вирусных РНК–генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК–копий на матрице РНК.

Такая ДНК–копия может беспрепятчтвенно интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить её трансформацию в опухолевую.

ЭТАПЫ ВИРУСНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА

К основным этапам вирусного канцерогенеза относят:•

•Проникновение онкогенного вируса в клетку.

•Включение вирусного онкогена в геном клетки.

•Экспрессия онкогена.

•Превращение клетки в опухолевую.

•Образование опухолевого узла.

ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

К ним относятся, главным образом, радиационное и ультрафиолетовое излучения.

ВИДЫ ФИЗИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕННЫХ АГЕНТОВ

Канцерогенными агентами физической природы являются:

913

•Радиоактивное излучение веществ, содержащих 32Р, 131I, 90Sr и др,

•Рентгеновское излучение,

•Поток нейтронов,

•α-, β- и γ-частицы,

•ультрафиолет.

Улиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, нередко возникают различные злокачественные новообразования. Так, у

врачей-рентгенологов нередки лейкозы (в 8–9 раз чаще, чем у других врачей).

Упациентов, лечившихся препаратами, содержащими радиоактивные вещества, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возникают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым неоднократно вводили рентгеноконтрастное вещество торотраст).

Улюдей, подвергшихся воздействию радиации при нарушении технической безопасности или во время аварий на атомных реакторах,

во время ядерных испытаний, а также при бомбардировке Хиросимы и Нагасаки, онкологическая заболеваемость намного выше, чем в общей популяции.

ЭТАПЫ ФИЗИЧЕСКОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники – своеобразные медиаторы канцерогенеза. К

914

последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.

•Первый этап физического канцерогенеза – инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.

•Второй этап физического канцерогенеза – промоции. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

ТРАНСФОРМАЦИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ПРОГРАММЫ КЛЕТОК

Несмотря на большое число канцерогенных агентов и

разнообразие клинических форм опухолевого роста очевидно, что на

уровне клетки происходит общее закономерное изменение –

трансформация нормальной генетической программы в программу

формирования опухолевого атипизма.

В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клеткой программы, закодированной в её геноме.

Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (химической, биологической, физической) на клетки – их

опухолевая трансформация – обеспечивается нарушением

915

взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.

Стимуляция канцерогенами экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.

ОНКОГЕНЫ

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию клеточные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим говорят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген представляет собой ген нормального генома человека. Он участвует в регуляции процесса пролиферации клеток.

Продукты экспрессии протоонкогена во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий.

В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть добавлена приставка с- (от cellular клеточный), вирусные гомологи маркируют приставкой v- (от viral вирусный).

Онкоген – один из генов, который в обычных условиях (т.е. в

норме в качестве протоонкогена) кодирует белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций

(протеинкиназы, ГТФазы, ядерные белки, факторы роста). Так, ген c-erbB кодирует рецептор фактора роста эпидермиса, а ген erbA —

рецептор стероидных гормонов. У опухолевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные белки; онкогены, однако, могут спровоцировать – в случае их мутаций или активации ретровирусами – злокачественный рост.

Идентифицировано множество онкогенов (например, ras

[опухоли мочевого пузыря]; p53 , мутантный ген хромосомы 17

916

(нормально принимает участие в репарации вызванных ультрафиолетом генных дефектов). Мутации гена p53 ассоциируют с развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, лёгкого; ген RET важен для морфогенетических процессов в эмбриогенезе, экспрессируется в озлокачествлённых С-клетках (продуцирующих кальцитонин)

щитовидной железы, клетках феохромоцитомы. Малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены ретровирусами, так называемыми прыгающими генами, а также мутациями.

Онкогены найдены в некоторых ДНК-содержащих опухолевых вирусах. Они необходимы для репликации вируса (трансформирующий ген).

К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса,

вызывающие злокачественную трансформацию клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

ОНКОСУПРЕССОРЫ

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся неограниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например,

белок р53) тормозят их пролиферацию.

Белок р53 — один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с определенными

участками ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1. Белок р53

изменяется при различных воздействиях на клетку (вирусов, гипоксии)

и состояние её генома (активация онкогенов, повреждения ДНК). При неблагоприятных для клетки условиях р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не устранены. В повреждённых клетках содержание р53 возрастает. Это даёт клетке шансы восстановить ДНК

917

путём блокирования клеточного цикла. При грубых повреждениях р53

инициирует «самоубийство клетки» – апоптоз. Для опухолей

(практически в 50%) характерны мутации гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступают в беспрерывный клеточный цикл. Спектр мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени,

лёгкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухолях мозга,

опухолях лимфоидной системы. При синдроме Ли–Фромени

врождённый дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.

Белок p27 связывается с циклином и белками Cdрk (от англ. cyclin dependent protein kinase циклин-зависимая протеинкиназа) и

блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Определение р27

используют для диагностики рака молочной железы. Снижение уровня р27 является прогностически неблагоприятным признаком.

ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза можно условно выделить несколько общих этапов (рис. 18–2).

918

Рис. 18–2. Общие этапы канцерогенеза.

На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

В результате такого взаимодействия на втором этапе

канцерогенеза подавляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена – необходимое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.

В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкогенов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или с участием клеточных факторов

919

роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

На четвёртом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно пролиферировать, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

АТИПИЗМ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Общая закономерная черта трансформированных клеток – наличие признаков опухолевого атипизма. Атипизм опухолевых

клеток и тканей заключается в их качественном и количественном отличии от нормальных.

Опухолевый атипизм – качественное и количественное

отличие основных свойств клеток и ткани опухоли от нормальных (аутологичных), из которых они произошли, а

также от других патологически измененных клеток и тканей

(например, гипертрофированных, атрофированных,

дистрофичских).

Опухолевый атипизм проявляется большим числом признаков,

характеризующих рост, структуру, метаболизм и функции клеток новообразования.

АТИПИЗМ РОСТА

Атипизм клеточного роста характеризуется аномалиями деления опухолевых клеток, расстройствами их дифференцировки (созревания),

инвазивным ростом, метастазированием, рецидивированием (рис.18-3).

920