Тимин биохимия

Строениеобменуглеводов

190

Патогенез.

Избытокгалактозыпревспиртращается

галактитол (дульцитол),нака

п-

ливающийсяхрусталикеосмотпр влесюдачесводу.Изменякиющий

етсолевойяс

о-

став, нарушаетсяконформация

белков хрусталика,чтоприводиткатмолодомрактево

з-

расте.Катарактавозможнадажеуплодовматерей

,котбольнырые

галактоземией и упо-

треблявших молокововремябеременности.

Придефектегалактозо

-1-фосфат-уридилтрансферазы АТФпостояннорасходуетсяна

фосфоргалактозыдефицитлированэнергиие

угнетает активность многихферментов

,

"токсически" действуя на всеклетки,особеннона

нейроны,гепа

тоциты,нефроциты

.Какр

е-

зультат, возможнызадержкапсихомотразвитиятсталостьнекроз,умственнаяо , геп

а-

тоципеченитоврроз.Впочкахшечнизбытокгалаееметозытаболитовинг

и-

бирует всасывание аминокислот.

Основылечения

. Исключениеизрационамолокадругихисточникгалактпо озыв

з-

воляетпредотразпатологичесвитиератсимптть.Однахранностьмовинтеллектаих

можетбытьдостигнутатолькопр , позднпервыхнейм2 жизнисяцев,диагнос

тике

ивовремяначатомлечении.

П Р Е ВФРРАУЩКЕ Н И Е

Т О З Ы ВГ Л Ю К О З У

Реакциипереходафруктвглюкозузыстаточнопросты.Сначпроисходитлакт

и-

вацияфруктозыпосредствомфосфорилирования

: 6-го атомауглерода

припомощи

гексоки-

назы или 1-го атомауглеродапри

участии фруктокиназы. Приэтомг

ексокиназаимеетг

о-

раздоболеенизкоесродствофруктозе.Фруктозо

-6-фосфатдалее

изомеризуетсяи

глюкозо-

6-фосфатаза отщепляет ужененуж

ный фосфат.

Еслиобразуется

фруктозо-1-фосфат,тоонприучастии

альдолазы разделяетсяна

глицеральдегдиокси.Д лиеецеральдегидтонфосфатфосфорилируется

триозоки-

назой.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

191

Уполученныхтриозофосфатовестьал :тернатива

o

либоспользоватьсягликолизе,

o

лиобоъединявофруктозоься

-1,6-дифосфат,дефосв руктозоорилироваться

-6-

фосфат,изомеризвглюкозоваться

-6-фосфатидалеепревсвободнуюращатьсяглюк

о-

зу.

Припервомвариантефруктиспопеченильзузакакэнергетическийтсясубстратили

длясинтез ажирвариант.Втопойдразумполучглюкозоеваетние

-6-фосфатаилиглюк

о-

зыиихиспользованиекаких

-либоцелях.

Особенностью мышц являетсяотсутствиефруктокиназы,поэтомуфруктозавнихпр

е-

вращсразуфруктозоется

-6-фосфатипоступаетвреакциигли

колсинтезаилигликог

е-

на.

Особменностьютаболизмафрукявляетсячто, ферментзы

фруктокиназа являет-

ся инсулин-независимым.Врезультате

впечени

превфращениевуктозыпировиногра

д-

нуюкислоацетуил

-SКоАпроисходитбыстрее,чемдляглюк.Этозы

объясиг" няется

о-

рированием"лимитирующейреакцииметаболиглюко,катализируемоймаы

фосфофрук-

токиназой.Дальнейшметаболизмацет й

-SКоАвданнможетслучаепркизбвести

ы-

точному образованиюжирныхкислот

итриацилглицеролов.

НА Р УПРЕВРАЩШ Н И Я ЕНИЯ

ФРУКТОЗЫ

Эссенциальнаяфруктозурия

Генетическийдефект

фруктокиназы приводиткдоброкачественной

эссенциальной

фрукт,пробтзуриивсякихезокающейтрицательныхсимптомов.

Наследственнаяфруктозурия

Заболеформируевследсаниеаследственаутосомвиесяных

о-рецессивныхдефе

к-

товдругихферментовобменафруктозы.

Строениеобменуглеводов

192

Дефект фруктозо-1-фосфат альдолазы,котвнормеприсутствуетаяпечени,к

и-

шечнивеществекорковомпочек,

прояпослевведениялярационтсямладенцасоков

снижениеммобилизации

фруктов,соде жащихуктозу

исахарозу

. Патогенезсвязансо

гликогена из-заингибглиркофруктозогеванфосфорилазыия

-1-фосфатоми

ослаблением

глюконеогенеза,т.к.дефектныйферментспособучаствоватьренкцияхналогично

фруктозо-1,6-дифосфат альдолазе.Пр оявляетсязаболеваниеснижениемконцентрации

фосфатов вкрови,гиперфруктоземией,тяжелойпосле ищевойогликемией.

Отмечается

вялость,нарушениясознания,почечныйканацидозльцевый.

Дефект фруктозо-1,6-дифосфатазы проявлясходнопредыдущим,нотся

етак

я-

жело.

П Р Е ВГРЛАЮВЩКЕОНЗИЫЕ

Ф Р У К Т О З У

Превращениеглюкозыфруктозупроисходит

полиоловомпути

метаболизмагл

ю-

козы.Дляобеспеченреакцийэтогопутвклеткахприсутствуетяфермент

альдозоредукта-

за,котораяпревращаетглюкозусорбитол.

Обычно вданнуюреакциюпопадаетнеболее

глюкозами-

1%глюкозы,ионаисподполяьзфруктозыченияетсявпроцессесинтеза

нов.

Отдельноезначениепутьимвс етменныхпузырьках,которыесинтезируютфруктозу

для семеннойжидкости

.Сперматозоиды,находящиесязд

есь,используютфруктозувкач

е-

ствеосновногоэнергетичсубстрата,ноприереходевскогоженскиеполовыепутипер

е-

ключаютсянаглюкозу.Счи, использованповышаетаетсяфруктозыстабильность

предотвпреждевремращазрушениеакрососпт мноеыи

я.

Клизначимостьиеская

полиолпутипровинсулинявляетсявого

независимыхтк

а-

нях,вкоторыеглюкозапоступает

неконтролируемо поградиентуконцентрации

– эндоте-

лий,хрустаглаза,клеткиклубочикпоче,но ков

, впервуюочередь,нейроны

. Путь активи-

руетсяпри

гипергликемиях,когдапотокглюкозывклеткиувеличиваетсяскоростьсинт

е-

за сорбитола резковозрастает.

инозитола,

Наксоплрбитвнейронахпниедсинтезлавляет

циклическогоспирта

входящегосоставфосфолипидов

ииспользуемогопри

передачегормональногосигнала,

и

снижаетактивность

Na+,K+-АТФазы,что нарушапроведениенервногоимпульсат.

Избыток

вклетке осмотическиактивных

сорбитолафрудерживаетктозыводу,изменяетформу

клетокиих

функциональную активность.

Такжеи

збыточнаяработа

альдозоредуктазыприводит

расходованию НАДФНвкле

т-

ках,чтоснижаетактивность

ряда процессов,например,восстановление

глутатиона вработе

антиоксистемидантных

, синтез вазодилататора оксидаазот

(NO),нейтрализация аммиа-

ка вреакциивосстан

овительногоаминирования

α-кетоглутарата,

микросомальное окисле-

ние.

С У Д Ь Б А ИИ С Т О Ч Н И К И

Г Л ЮВК ЛКОЕТЗКЫЕ

Наличиеглюкозывклеткеобес,впеочервуючивается,п едьоникновениемее

из

крови.Такжепочтивсклеткиимеют

запасыгликогена

,которыйиспользуетсякак

внут-

риклеточный резерв глюкозы. Втожевремяп

еченочныеклеткипобладаютчкиспосо

б-

ностьюсинтезирглюкозуизнеуглеводкомпонентоввать( ых

глюконеогенез).

Послепроникновенияклеткуглюкозаспособнапреврразличщаться

нымнапр

ав-

лениям:

o

частьглюкозыобязатеиспользувэнергнобменет,онасгораетсяичв ском

е-

акциях катаболизма длясинтезаАТФ

,

гликогена,к

o

придостатбольшомк личествечноклеткеглюк

озапасаввидется

синтезугликспособныбольшинствогена

тканей,

o

вгепатоцитахпри(высокойконцентра) адипоглюкозаперенаправляетсяциитах

на синтез триацилглицеролов и, например,

впечени , на синтез холестерола,

o

приопределенныхусловчастьглюкозыидетяхв

реакции пентозофосфатного у-

ти,вкотообраом

зуются рибозо-5-фосфатиНАДФН

,

o

некдогтораялюкозыисподльзуется

синтезагликозаминов

идалееструкту

р-

ныхилииныхгетерополисахаридов.

Попав любую клетку,глюкоза

немедленно фосфорилируется ферментом гексокина-

зой иуженеможетвыйтиизклетки.Поэтомугексп киназаназваниелучилаловушка" для

глюкозы".

Фосфоглюкозырешилированиесрнесколькоетзузадач:

o

фосэфглюкозыатныйир

невсостоянклеткивыйтиз

,таккакмолекулаотр

и-

цательно заряженаиотталкиваетсяфосфп липиднойверхностимембраны

правильнуюориентацию

,

o

наличиезаряженнойгруппыобеспечивает

молекулыва

к-

тивномцентфермента

,

o

уменьшаетсяконцентрациясвободной

(нефосфорилированной)

глюкозы,чтосп

о-

собствует диффузиин

овыхмолекулизкрови.

Строениеобменуглеводов

194

Дефосфорилирование глюкозыосуществляется

глюкозо-6-фосфатазой.Этотфермент

естьтольковпечени.Вэпителиичкахканальцевпочекработафермента

тесно связана

реабсорбциейглюкозы

иразныхамино

- икетокислотсм(Глюконео"

генез")

.Вгепатоцитах

ферментнеобходим,

т.к. печеньподдерживает

постконцентрацииянство

глюквкровизы

приголоданиимышечныхнагрузках

.

Особенностигексок

иназы

печени от другихтк

Существуютпринципиотличияметглюкоаболильныев змаы

а-

ней.Этообъясняетрядомпричин,вчастности, я

наличием втканях различныхизофе

р-

ментов гексокиназы. Для печени характерен особый изофермент гексокиназа IV,пол у-

чившийсобственназваниеое

– глюкокиназа. Отличиями этогоферментаотгексокиназ

другихтканей

являются:

o

низкоесродство

кглюкозе

(в1000разменьше)

,чтоведеткзахватуглюкозыпеч

е-

ньютолькоприеевысокойконцентрациикровипосле( еды)

.Инымисловами,

печень

не будет использовать глюкозу,еслиеё

концентрация вкрови

невнорм(ысокальном

диапазоне)

.

o

продукт реакции (глюкозо-6-фосфат) неингибирует фермент,втовремякакдр

у-

гихтканяхгексокиназачувсттакомувлияниюительна.

Этоп зволяетгепатоциту

единицувременизахватыватьглюкозыбольше,че

монмосразужеутилизоватьет,

o

чувствительностьк

действию инсулина – ферментактивируется

этимгормоном

.

Благодаря таким отличиямгепатоцитможетэффективнозахватыватьглюкпослезу

еды,накапливать

глюкозо-6-фосфат и,неторопясь" ",

метаболизировать его влюбомнапра

в-

лении – синтезгликогена,пентозофосфатныйпуть,окислдоац тил

-SКоА , CO2 и H2O, и

синтезлипидов.

М Е Т АГБЛОИЛКИОЗГМЕН А

Наибольшиезапасыглимеютсякогв на

печени и скелетныхмышцах

,новообще

гликспосинтгенсобензироваться

почти вовсехтканях.Резервыгликогенаклетках

с-

пользуютсявзависимостиот

их функциональныхособенностей.

7

В мышцах количествогликогена

снижается обычнотолько

вовремя

физической

нагрузки – длительной

/или напряженной.

Накопление гликогена здесь отмечаетсявпер

и-

одвосстановления ,особенно , есливосстановлениесопровождается

приемом богатойуглев

о-

дамипищи.

И,конечно,количествогликогенамиоцитеснижается

(к акивовсехдругих

клетках) вовремяголодания.

Гликоген печени расщепляприснижконцентрацииглюктсяниивкр,преждевизы

всегомеждуприемамипищи.Через12

-18часовголодзапгликоганиясывпечполнениа

о-

стьюистощаются.

Накапгликогенвается

в печени только послееды

,пригипергликемии

.

Этообъясняется

особенностямиглюк,котораяимееткиназынизкоесродствоглюки зе

можетработать

исключительно приеевысокихконцентрациях

вкрови .

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

195

С И НГ ТЛЕИЗК О Г Е Н А

Синтезгликогенаначинаетсяобразованияглюкозо

-6-фосфатаподдействием

глюко-

киназы впечениилидругих

гексокиназ востальныхтканях.Какужеговорилось,

глюкоки-

наза обладаетнизкимсродствглюкозем

, ивгепатоцитглюкозбудетзадерживатьсях

толькопри

ее высокихконцентрациях.

Непосредственно синтезгликогенаосуществляютследующиеферменты:

1. Фосфоглюкомутаза – превращаетглюкозо

-6-фосфатвглюкозо

-1-фосфат.

2. Глюкозо-1-фосфат-уридилтрансфераза – фермент,осуществляющийключевуюр

е-

акциюсинтеза.Необэтойреакцииатимостьобеспечивг дролизомобраетсязующегося

дифосфата.

3. Гликогенсинтаза – образует α1,4-гликозидныесвязи

иудлиняетгликогеновуюц

е-

почку,присоединяяактивированныйС

1 УДФ-глюкозыС

4-глюкозынаконцевомучастке

гликогена.

Строениеобменуглеводов

196

М О Б ИГЛЛИИЗКАОЦГИЕ ЯН А

Мобилизациягликогена

(гликогенолиз)втканях

активпрнедосируесвоботаткеся

д-

нойглюкозывклетке,азначитвкровиголодание( ,мышечнработ)Приэтом. уровеньая

поддерживаеттолько печень,вкотор

глюкозыкрови

"целенаправленно"

ой имеетсягл

ю-

козо-6-фосфатаза,гидролизующ

ая фосэфглюкозатныйир

ы.Образуемая

приэтом

свобод-

наяглюкозавыходитчерезплазмембрануатическуювкровь.Остальоргаиспользные

у-

ютгликогентолькодлясобственныхнужд.

Вгликогенолизенепосредственноучаству

юттрифермента:

1. Фосфорилазагликоген

(кофермент пиридоксальфосфат) – расщепляет

α1,4-гликозидныесвязиобразованиемглюкозо

-1-фосфата.Ферментрабдтехопортает,

покадоточкиветвленияα(1

-6)останетсяостатка4 глюкозы.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

197

2. α(1 -4)-α(1 -4)-Глюкантрансфераза – фермент, переносящийфрагмент

изтрехоста

т-

ковглюкозы

надругуюцепьсобразованиемновой

α1,4 -гликозиднойсвязи.Прэтомна

прежнеммеостодинаетсяостатокглюкозыи

"открытая" доступная α1,6 -гликозидная

связь.

Р Е Г УОЛБГЯМЛЦЕИИНКЯА

О Г Е Н А

Метаболизмгликогвпечениа

регулируется нескгормонамилькими,одн

иизкот

о-

рых активируютферменты

синтеза гликогена,адругие

– ферменты распада гликогена.О

с-

новныеф

ерметаболизмнты

а глиакогелтивныба

овфосфорилированной,либод

е-

фосфорилированнойформе.

ам производят протеинкиназы,источником

Присфоединениесфатов

кфермент

фос-

фата являетсяАТФ:

o

фосфорилаза гликогена активируется послеприсоединенияфосфатнойгруппы,

o

синтаза гликогенапослеприсоединенияфосфата

инактивируется.

Фосфорилирование указанныхферментов

начинается послевоздействиянаклеткуа

д-

реналина,глюкагонанекотдругихор. моновых

Врезультате

адреналин и глюкагон

вызывают гликогенолиз,активируя фосфорилазу гликогена.

Дефосфорилирование этих ферментовосуществляют

протеинфосфатазы.Активат о-

ром протеинфосфатаз,черезсложныйвнутриклеточныймеханпередачис ,гналазм

высту-

пает инсулин. Такимспособоминсулзапускаетингликогенатезсчет

быстрой актива-

циигликогенсинактгликогенфосфорилазынтазывации.

Строениеобменуглеводов

198

Одновременно инсулин и глюкокортикоиды увелсиглнтезчи,увеличваюткогена

и-

вая количество молекул гликогенсинтазы.

Длярегуляцииактивностифосфорилазысинтазыглиспкогенасобыйльзуется

каскадныйаденилатциклазныймеханизм

(смниже)

.

АК Т ФОСФОРИЛАЗЫВ А Ц И Я

ГЛИКОГЕНА

Скоростьглико

генолизалимитируетсятолькоскоростьюработы

фосфорилазы глико-

гена.Ееактивностьможетизменяться

тремя способами:

o

ковалентнаямодификация,

o

кальций-зависимаяактивация,

o

аллостерическаяактивацияпомощьюАМФ.

Ковалентнаямодификация

Придействии

некготорыхрмоновнаклеткуп

роисходит активация ферментачерез

аденилатциклазныймеханизм

,который являетсятакназывакаскаднымремымгулиро

ва-

нием.Последовательностьсобытийданноммеханизмевключает:

1М.

олекула гормона (адреналин,глюкагон)

взаимодействует сосвоим

рецептором;

2Активный. гормон

-рецепткомплексв рздействуетнмембранныйа

G-белок;

3. G-белок активируетфермент

аденилатциклазу;

цАМФ) – вторичныйпосредник

4А. денилатциклпревращаетАТФциклическийАМФза(

(мессенджер);

протеинкиназуА

5. цАМФаллостерическиактивируетфермен

;

6П. ротеинкиназаАфосфорилиразличнывнутбелкииклеточные.уОднизэтихбем

л-

ков является синтазагликогена

,

ееактивностьугнетается

,другимбелком

– киназа

фосфорилазы,котораяпри

фосфорилактивируется; овании

7К. иназафосфосфорилируетрилазы

фосфорилазу"

b" гликогена,послед няяврезультате

превактивнуюращается

фосфорилазу "а" ;

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

199

8А.

ктивная фосфорилаза "а" гликогенарасщепляет

α1,4 -гликозидныесвязиког не

образованиемглюкозо -1-фосфата.

Кргормоновме,влияющихнаактивностьаденилатциклазычерезG

-белки,существ

у-

ютиные способы регуляцииэтогомеханизма.Например,

послевоздействия

инсулина акти-

вируется фермент фосфодиэстераза,котораягидролизуетцАМФ,следовательно,

ликви-

дируетразвитаденимеханизмалатциклазндействияглюкагадреналина,свсемиого

вытекающимипоследствиями.

Кальций-зависимая активация

Активкальцияионами

заключаетсявактивации

киназыфосфорил

азы непрот

е-

инкиназой,

ионами Ca2+

и кальмодулином. Этотпуработаетьприинициакальцийи

-

фосфолипмеханидногозма

(смГормоны" ")

либоприотсутсвиистимуляцииаденилатцикл

а-

зы.

Это оправдываетсебя,например,

вмышцах

при умеренной нагрузке,

когда влияниеа

д-

реналина чераденилатциклазу

ещенепроизошлоили

недостаточно, новцитоплазмупод

влияниемнервныхимпоступаютульсовионы

Ca2+.

Аллосактивацияерическая

Такжесуществует

ктивация фосфорилазыгликогена

спомощьюАМФ

– аллостериче-

ская активацблагодаряприсоединениюАМФкмолекулефосфорилазы"

b"Способ. раб

о-

таетвлюбойклетке

– приувеличениирасходаАТФнакоплениипродуктовегораспада

АДФиАМФ.

Г Л И КБОГЛЕЕНЗОНВИЫ Е

Этонаследствебусловленныезаб,олеванияедостаточностью

каких-либофе

р-

ментов,отвечающихзаметаболизмгликогена.

Средняячастотавстречаемостисоставляет

1:40000.

ГЛ И К О Г Е Н О З Ы

Синдргликвомзникаетвгенозарезультадефесинтезарментак мобилиз

а-

цииглик,чтоприводитгенак

накоплению или изменению структуры гликогенавразных

тканях,чащевпеченимышцах.

Внастоящгликогенвремяд попаляттогенетичзы

е-

скомупризнаку

печеночные, мышечные и смешанные формы.

Всуществуетего12типовгликогенозов.Попатогенетическомупризнакугликогенозы

делят:

• печеночные – 0, I, III,ХХIV, VI, VIII, IX,

I типов,