Тимин биохимия

Строениеобменнукл отидов

150

Р А СППУАРДИ Н О В

Ы Х Н У К Л Е О Т И Д О В

Наиболееактивнокатаболизмпуриновидетпечекишечнике, онкомпищевые(

у-

рипочках) ны.

Реакции распада пуринов можноусловноразделитьнастадий5

(смстр.174)

:

1Дефосфорилирование.

АМФиГМФ

– фермент 5'-нуклеотидаза.

2. Гидролитическоеотщеплениеаминогрупы

С6 ваденозине – фермент дезаминаза. Об-

разуетсяинозин.

3Удаление. рибозы

отинозина (собразованиемгипоксантина)

игуанозина (собразованием

гуанина)

сееодновременнымфосфорилированием

– фермент нуклеозидфосфорилаза.

4. ОкислениеС

2 пуриновогокольца

: гипоксантинприэтомокисляедо фермент( сяина

– фермент дезаминаза.

ксантиноксидаза), гуаниндезаминируется

доксантина

5Окисление. С

8 вксантине собразованием

мочевойкислоты

– фермент ксантиноксидаза.

Конечным продуктраспадапуриновм кислотамчеявляетсяаяучеловека,

приматов,большинствамлекопптиц.Уостаживыхющихльныхорганизмов

мочеваякислотапреваллантоинращается.

Около20%мочевойкислотыудаляетсяжелчьючерезкишечник,гдеонаразрушает

ся

микрофлоройдо

CO2 иводы.Остчудаляльнаястьчерпочки.етсяз

Р Е У Т ПИ УЛРИИЗ НА ОЦ ВИ ЫЯ

ХО С Н О В А Н И Й

Реутилпуросизацияновыханий

– этопроцессповторногоих пользования.Он

особенноактуаленвбыстрорастущихтканяхэмб( , иональнаяегенерирующая,

пухолевая),

когдаактивноидетпроцесссинуклеинтезакислотнедопустимапотерявыхихпредш

е-

ственников.

Сущностьреутилизациизаключаетсявприсоедиаден,гуаингипленииуну

о-

ксантинурибозо

-5-фосфатаиобразованииАМФ,ГМФилиИМФ.Этуреакци

юосуществл я-

ютсоответствующиетрансфе.Наиболеехарапримероктзыявляернымреутсяилизация

гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-

гипоксантиферментагуанинаподвлиянием

трансферазы.Вкачествеисточникарибоз

o-5-фосфатаиспользуется

фосфорибозилдифос-

фат.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

151

Строениеобменнукл отидов

152

Н А РОУБШПМУЕЕРННИАЕ

И НООСВНЫОХВ А Н И Й

Самымчастымнарушением

обменапуриновявляетсяповышенноеобразование

моче-

войкисразвитиемлоты

гиперурикемии.Взависимостиотдли ельностияжестигипер

-

урикемияпроявляется:

1. Появлениет

офусов – отложениекристаллов мочевойкислотымелксуставахногрук,

всухожилиях,хрящах,коже.

2Нефро. споражениематииочечныхканальцев

и мочекаменнаяболезнь.

3Подагра.

.

ПО Д А Г Р А

Когдагиперурикемияпринимаетхроническийхарактер,

говорят

развитии подагры

(греч.

poclos – нога,

agra – захват,дословно

– "ногавкапкане")

.

Вкровимочеваянаходитсяслотаформееесолей

– уратовнатрия.Растворимость

уратовплазмекроневеликаприпревышениипорогараствориплазмеости

(около

0,7ммоль/)

они кристаллизуются впериферическихзонахпониженнойтемпературой,

об-

разуя тофусы (греч.

tophus – пористыйкамень,туф)

. Накапливмежклеточномвающиеся

е-

ществеуратынекоторвремяфагоцитируются, е

но фагоцитынеспособныразрушить

пури-

новоекольцо.

Врезультате этоприводиткгибелисамфагоц,квыходулизт всомал

ь-

ныхферментов

,активациисвободнорадикальногоокисления

иразвитиюостройвоспал

и-

тельнойреакции

– развивается подартритгрический

.В50 -75%случаевпервымпризн

а-

ком заболеваявляетсямучитеночнаяиябовбольшихпальцахнаяног.

Длитврподагруельноемясчитали

"болезньюгурманов

",однако

затем внимание с-

следователейпереместилоськ

наследственному изменениюактивностиферментовметаб

о-

лизмапуринов:

o

увеличение активности ФРДФ-синтетазы – пркизбыточномуводс пурнтезу

и-

нов,

гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за

o

уменьшеактивностиие

этого ФРДФ неиспользуется

для реутилизации пуриновых оснований,

участвует в

первой реакции их синтеза.В

результатевозрастаколичразрушающихсяествопур

и-

ниодновременноповышаетсяихобраз. вание

Оба ферментативных нарушрецисцепленыснияивны

X-хромосомой.

Подагрой

страдает0,3

-1,7%взрослогонаселениямншара, оотношгозаболмужчинениевших

женщинсоставляет20

: 1.

Основылечения

Диета – снижение поступленияпредшестмочекиспищейвлотыойенниковумен

ь-

шение ееобразованияорганизме.

Дляэтогоизрациона

исключаются продукты,содерж а-

щихмногопуриосновыханий

– кофе,чай,шоколад

,мясныепродукты,печень,красное

вино,пиво . Предпочотдаетсявегетарианскойдиетеение

сколичествомчистойводыне

е-

неел2

всутки .

К

лекасредствамственным

лечения

подагрыотносят

аллопуринол,поструктуре

схожийгипок.Ксантиноксидазам

окисляеталлопуринолваллоксантин,

послед-

нийостаетсяпрочносвязаннымактивным

центфериингибиомментаего.Фермуент

самоубийствен-

осуществляет,образноговоря,

ныйкатализ .Какследствие,ксантинне

пре-

вращаетсямочевуюкислоту

и, поскольку ги-

поксантин

сантинлучшерастворимыводе,

ониболеелегковыводятсяорганизма

мочой.

МО Ч ЕБОЛЕЗНЬКА М А Я

Мочекболезньаменнключвобркриаязованииетка(сталловя)мнейоче ывод

я-

щихпутях.

римерно уполовины

Мочекислые камни вмочевыводящихпутях

откладываютсяп

больныхподагрой

. Наиболеечасто

онипредставленыдистальныхканальцахсобирател

ь-

ныхтрубочках.Причинойотложенкристаллвляетсямочевкислотыягиперурикемияй

иповышвывуратенндениеов

натрия смочой.

Главным провоцирующимфактором

и-

сталлизацииявляетсяусилениекислм.отностичи

ПрипониженномрНмочиуратыпереходятвменеерастворимуюкетоформу( )

кристаллизуютсявпочечныхканальцах.

Возрастает образование уратных камнейпризаки

с-

лениимочи

,что

происходитазличныхпатологияхсм(Кислотно"

-осностояниевн").

Также рНмочисн прижается

избыточном питании мясопродуктами,котор ые содержат

большоеколичество

неоргаминокислот, ничес х

нуклеинкислотвых

,иэто

дела-

еттакуюпищукис"

лой"иусугубляетпроцесс.

Основылечения

ал-

Так же,

какприподагре

,

лечение сводитсяк

беспуринд использованиюетевой

лопуринола.Вдополнениерекомендуется

растдиетательная

,приводящаякзащелачив

а-

ниюмочи,чтоувеличивает

впервичноймоче

долюболеерастворимыхводе

солеймочевой

кислоты – уратов.

Вместеэтим,ужеимеющиесякристаллымочевойкислтакже( ты

к-

салатов)способныраствприрятьсядщелачиваниимочи.

Лекарственноелеч прниедолжсопрмесоблюдениемновождаться

беспурино-

вой диеты сбольшимколичеством

воды,впротивнслучаенеизбежомявлениекса от

и-

новыхкристткиксантиняхлловкамвпочкахн.овыхей

СИНДРОМ ЛЕШ А -НИХАНА

БолЛешазнь

-Нихана – этоп врожденноелнтсутстактивностиие

гипоксантин-

гуанин-фосфорибозил-трансферазы,фермента , отвечающегозареутилпуриновыхзацию

основан.ПризнакрецессцепленйХивный

-хромосомой,частота

1:300000. Впервыеего

описали в1964г

вСШАстудент

-медикМайклЛешпедУиНиханатрльям.

Детирождаютсяклиническинор

мальными,только4

-6месяцуобнаруживаются

т-

клоненвразв,именноятии

– отставаниефизическогоразвития(труддержит),млову

повышеннаявозбудимость,рвота,пери дическоевышение

температуры.Выделением

о-

чевойкислотым жбнещеаружитьоран

ьшепооранжокраскепеленок.Кв йнцу

р-

вогогодажизнисимптомыдрамнарастаюттически,развиваетсянарушенкоординациие

движений,хореоате

тоз,корковыйпаралич,спазммышцног.Наиболеехарактерныйпризнак

заболевпроявляетсян2ания

-3-мгодужизн

и – аутоагрессия или самокалечение – неодоли-

моестремлдетейкусатьгубыниебе,яз,суставыпальцевкнарукахиногах

.

Строениеобменнукл отидов

154

С Т Р ПОИЕ РНИМЕ И Д И Н О В Ы

ХО С Н О В А Н И Й ИН У К Л Е О Т И Д О В

Кпиримидиновымазотистымоснованотносяттим,ц тозиням

урацил.

Присоединениемодного,двухилитрехостатфосфорнойкислотыовкнуклеозиду

о-

стигаетсяобразсоответственнование

нуклеозид(

моно-,ди -,три )фосфатов.

С И НПТИЕРЗИ М И Д И Н О В Ы Х

О С НИНОУВКАЛНЕИОЙТ И

Д О В

Синтезпиримидиновыхоснованийпроивоклеткаехходит

хорганизма.

Вреакциях

синтезаучаствуетглутамин,СО

2,асп,затрртмолекулы2ачиваетсяАТФ.

Услвыделиможноэтапысин: ьеза

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

155

2.

Образование пиримидиновогокольца

послеприсоединенияаспарагиновойкислоты

оротоваякислота

реакцдегидратации.Первымпиримидиновымоснованиемявляется

.

3.

Синтезоротидилмонофосфата

и уридинмонофосфорнойкислоты

(УМФ)В.реакциис

фосфорибозилдифосфатомФРДФ( )

коротовкислприсоединяетсяйтерибозо

-5-фосфат

иобразуетсяоротидилмонофосфат,непосредУМФственныйшественник.

4.

СинтезУТФ

осуществляетстадии2 поср реносамакрдтвяфосфамэргических

т-

ныхгруппотАТФ.

5. СинтезЦТФ

проиизУТФсзатраходитой

энергии АТФприучастииглутамина,явл

я-

ющегистосячником

NH2-группы.

Строениеобменнукл отидов

156

С ИДНЕТЗЕОЗК С И Р И Б О Н У

К Л Е О Т И Д О В

Особенностьюобменапурииримидиновя ляетсято,чтоонигутбразов

ы-

ватольконериб ,нонуклеотидыдезоксирибо

нукл.Деотидызоксирибонуклеотидтр

и-

фосфатынеобходимыклеткедлясинтезаДНК

.И х образование протекаетв реакции

:

2Далее. фермент

рибонуклеозид-редуктаза восстанавливаетАДФ,ГДФ,ЦДФ,УДФ

додезоксирибонуклеозиддифосфатовАДФd,ГДФd,ЦДФd,Уd. оноромФво ородаля

тиоредоксин,егоSH

восстанявляетсяениярибобелокзы

-группыокисляютсякислор

о-

домрибозыобразуетсявода.Послед

ующеевосстановлениетиорабедсостксиначе

о-

яниеоб спечиваетсязасчетНАДФН.

3П. образованияслеАДФd,ГДФd,ЦДФdфосфорилируются,аУДФdиспользуется

длясинтезатимидинуклеотида. ового

С И НТТИЕМЗИ Д И Л Т Р И Ф О С Ф

А Т А

Тридезоксинуклеотида

– dАТФ,ГТФd

,ЦТФdсразу

послесинтеза

используются для

синтеза ДНК.Однакоизвестно,чт ДНКставенетуридиловыхнуклео,поэтомуидов

dУДФнепревращается

dУТФ,аидетнаобразованиетимидинукл.Участиеовогоотида

этомпринифермаетент

тимидилатсинтаза. Доноромметильнойгруппыявляется

N5,N10-метилен-ТГФК.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

157

Восстановлениедигидрофолиевойкислотыдо

N5N10-метилен-ТГФКпроисходитпри

участиидвухферментов

– дигидрофолатредуктазы и серин-оксиметилтрансферазы (см

"Путииспользования

серинаглицина").

Таккаквэтойреакцииучаствуфоликисло,тоедефицитваяеормозитаобр

а-

зованиеТМФ,чтоприводиткснижениюсинтезаДНКвбыстроделящихсякле

т-

ках – костногомозга,эпитканейелиальных

,тканяхэмбриона

.

Побочныеэффектысульфаниламидовтакже

связанызамедлениемсинтезаДНК.

Р Е Г УСЛИЯПНЦИТИРЕЯЗ А

И М И Д И Н О В

Физиологическаярегуляция

Регуляциясинтеза

пиримидинов происпомеханобратнойодотрицательнойзму

связи,т.е.продуктреакциисовокупности( реакц)ингначальныейбируетэтапыпроцесса.

Длясинтезапиримингк дмиявляютсябитораминовУТФЦТФ. ингибирует

ас-

партаткарбамоилтрансферазу,УТФ – карбамоилфосфатсинтетазу.

Синтезпиримотрицарегулируетсядиновакжеельпуриновымиуклеот дами

АМФиГМФ.

ТимидилатдифосфатТДФ(),в

своюочередь,блокируетсинтезФРДФферментом

ФРДФ-синтетазой (смСинтез" пуриосновинуклеотидовыханий"),которыйиспольз

у-

етсякакприсинтезепиримидинов,такприсинтезепуринов.

Лекарственнаярегуляция

тимидилатсинтазы всинтезеТМФобусловипоискиспола

Исключительнаяроль

ь-

зоваееингибиторовиедляпрекращениясинтезатимиднуклеотида,какслеового

д-

ствие,блокасинтезаДНК,чтонашлоприменениевпротивоотерабест("пииухолевойм

и-

новаясмерть").

Фторурацил – противоопухолевоеци(

тостатическое)средство,м

еханизм его действия

опредевляетсяращением5

-фтор-производные dУМФи

dУТФ,к

онкурентно ингибиру-

ющих фермент тимидилатсинтазу,чтоведеткблокированию

репликации ДНК.

Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являютсяингибитор

ами дигидрофола-

тредуктазы,чтопрепятствуресинтезуТГФКлишеакоферментакциюет.

Строениеобменнукл отидов

158

Р А СППИАРДИ М И Д И Н О В Ы Х

О С Н О В А Н И Й

Распадпиримидинов

ыхнуклеотидов

происходит врядереакций

:

1О.

тщепление 5'-фосфатнойгруппыотЦМФ,УМФиТМФ

фермент 5'-нуклеотидаза.

2Окислительное. дезамц тидинрование

– аденозин-дезаминаза.

3Де.

рибозилирование уридина итимидин

а – нуклеозид-фосфорилаза.

4.Восстановлениеурацилатимина

– дегидрогеназа.

5.Гидр олитическое расщеплениепиримидиновогокольца

дигидропиримидиназой.

6. Отщеплениеаммиакауглекислогогаза.

7.Вовлечение β-аминокислотвреакциитран

саминирования,изомеризации

идалеевЦТК.

Р Е У Т ПИ ИЛ РИ ИЗ АМЦИИДЯИ

Н ООВСЫНХО В А Н И Й

Реутпилриоснованзациямидиновыхсводиткповторномуйсяпользова

ниюп

и-

римидиннукле.Свовыхзиснованиябодныереутилизирнеспособны.Источнваться

и-

комфосфатнойгруппыявляетсяАТФ.

biokhimija.ru

ТиминО.А.

Лекции по общей биохимии (2018г)

159