Главный комплекс гистосовместимости: структура и функции

 Учение о главном комплексе гистосовместимости (ГКГ) является стержневым в фундаментальной и прикладной иммунологии. Выше уже неоднократно упоминалось о молекулах ГКГ, в частности, при описании особенностей презентации чужеродного материала для распознавания Т-лимфоцитам при развитии иммунного ответа. Роль молекул ГКГ чрезвычайно важна. Набор этих молекул для каждого человека абсолютно специфичен, они делают нас индивидуальными во многих отношениях, вплоть до поведенческих реакций.

Первые работы, свидетельствующие о том, что у млекопитающих существуют гены, детерминирующие выраженность трансплантационной реакции отторжения, появились более 40 лет тому назад, с началом активной пересадки органов. Впоследствии эта группа генов получила название “главный комплекс гистосовместимости” (Major Histocompatibility Complex – МНС). Самим названием была подчеркнута их определяющая роль в развитии трансплантационного иммунитета. У человека этот комплекс генов получил название системы HLA (Human Leukocyte Antigen). Таким образом, аббревиатуры ГКГ, МНС и HLA для человека являются синонимами обозначения главного комплекса гистосовместимости.

Действительно, до недавнего времени изучение проблем, связанных с антигенами системы HLA (трансплантационными, или тканевыми, антигенами), диктовалось в основном их очевидным практическим значением в пересадке органов, прежде всего — в пересадке почки. Первичная биологическая функция трансплантационных антигенов была неизвестна. Однако достижения последних лет в исследовании генетической структуры и биологической роли ГКГ позволили определить, по крайней мере, две основные его функции, которые имеют общебиологическое значение. К ним относятся:

1) роль трансплантационных антигенов в межклеточных взаимодействий при реализации иммунного ответа;

2) функция HLA-региона, связанная с иммунологической реактивностью организма в целом. В первом случае речь идет о том, что молекулы ГКГ являются теми структурами, с помощью которых осуществляется презентация чужеродного антигенного материала для последующего распознавания Т-клеточным антигенраспознающим рецептором. Во втором случае речь идет о существовании в HLA-регионе специального гена иммунного ответа (Ir — immune response), наличие которого определяет способность данного организма развивать иммунный ответ на конкретный антиген; эта же функция HLA-региона связана с предрасположенностью к ряду заболеваний.

Некоторые исследователи называют антигены ГКГ “иммунным паспортом, группой белой крови”, с помощью которых иммунная система способна различать “свое” — self от “чужого” — non-self. Индивидуальный набор и свойства молекул ГКГ во многом определяют силу иммунного ответа конкретного человека на конкретный антиген. Отметив, что клетки гомозиготных близнецов реагируют с набором тест-сывороток одинаково, а гетерозиготных — по разному, G. Dausset высказал подтвердившееся впоследствии предположение о генетической детерминированности антигенов гистосовместимости: т. е. о том, что каждый из генов, входящих в HLA-комплекс, имеет свое представительство в виде антигена гистосовместимости, экспрессируемого на мембране клетки.

В настоящее время ГКГ (HLA) человека является одним из наиболее хорошо изученных и вместе с тем наиболее сложных генетических структур в геноме человека.

Обозначение HLA-специфичностей включает три компонента:

1) аббревиатуру всей системы;

2) локус, содержащий данную специфичность;

3) номер антигена (например HLA-B12).

В том случае, когда генетическая позиция антигена еще недостаточно ясна или недостаточно уточнена, перед его порядковым номером ставят символ “w” (workshop).

На рис.  представлена несколько упрощенная схема системы человека. Установлено, что гены HLA-системы расположены на коротком плече хромосомы 6. Все они разделены на три группы: гены гистосовместимости класса I, класса II и класса III; также сгруппированы и молекулы (антигены), которые контролируются этими генами.

В настоящее время гены системы HLA класса I включают локусы В, С, Е, A, G, F (по направлению к теломере). Часть из них — локусы В, С и А — относят к так называемым “классическим”, кодирующим традиционные трансплантационные антигены. Что касается недавно открытых локусов Е, G, F, то биологическая функция их самих и их продуктов в настоящее время уточняется. Возможно, некоторые из них принимают участие в презентации антигена для распознавания интраэпителиальными Т-лимфоцитами-киллерами, несущими гамма-, дельта-цепи в антиген-распознающем рецепторе; другие определяют взаимоотношения в системе “мать-плод” (например антигены локуса G).

В норме “классические” антигены системы HLA класса I присутствуют на всех ядерных клетках, отличаясь лишь степенью интенсивности их экспрессии. Доказано наиболее низкое содержание их на миокардиоцитах, скелетных мышцах, эндотелии роговицы; не установлено их присутствие на нитях трофобласта. Степень выраженности антигенов системы HLA как I, так и II класса — непостоянна и зависит от воздействия, прежде всего, так называемых эндогенных факторов модификации иммунного ответа, к которым относят интерлейкины, интерфероны, опухольнекротизирующий фактор, простагландины и др.

Одной из важнейших характеристик генов системы HLA является их разнообразие и полиморфизм, т. е. существование в пределах каждого локуса большого количества различных специфичностей HLA-генов (или множественных аллельных вариантов), отличающихся между собой по аминокислотным последовательностям, входящим в вариабельный участок ДНК, что определяет их полиморфизм. В настоящее время описано более 40 специфичностей в локусе А, более 60 специфичностей в локусе В и около 20 — в локусе С (R. Lechler, 1994). Кроме того, показано, что некоторые специфичности (гены) имеют по несколько аллельных вариантов. Так, например, HLA-A2 специфичность имеет 12 аллелей, В35 —6, а В27 —7 аллелей. Наличие аллельного полиморфизма HLA молекул лежит в основе строгой индивидуализации набора трансплантационных антигенов у каждого конкретного человека, делая его неповторимым в этом плане.

МЕХАНИЗМЫ УЧАВСТВУЮЩИЕ В ИММУННОМ ОТВЕТЕ

Эндотелиальные клетки. Миграция лейкоцитов в зону воспаления

 Активным участником воспалительной реакции являются эндотелиальные клетки сосудов. Они играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса и тканевой перфузии, обусловленной действием сосудорасширяющих (например, ПГI2, аденозина, NO) и сосудосуживающих (например, эндотелина) веществ. Нарушение функции эндотелиальных клеток или их деструкция приводят к агрегации тромбоцитов, лейкоцитов и формированию внутрисосудистых тромбов. Эндотелиальные клетки являются продуцентами ряда биологически активных веществ и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6). Под влиянием микробных факторов и медиаторов воспаления функции эндотелиальных клеток нарушаются. В нормальных условиях эндотелий сосудов регулирует и контролирует движение макромолекул и лейкоцитов в ткани, где лейкоциты осуществляют контроль за антигенным гомеостазом организма. Этот процесс обеспечивается гликопротеиновыми молекулами, получившими название молекул клеточной адгезии (САМ), которые экспрессированы на поверхности эндотелиальных клеток. На эндотелиальных клетках экспрессированы Р- и Е-селектины, муциноподобные адрессины – CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов – ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1.

При развитии воспаления происходит повышенная экспресия адгезивных молекул на эндотелиоцитах, они обеспечивают аккумуляцию лейкоцитов в микроциркуляторном русле зоны воспаления и их экстравазацию в ткань. Воздействие на эндотелиальные клетки микробных токсинов, провоспалительных цитокинов, тромбина, гистамина, оксидантов, компонентов комплемента С5b-С9 приводит к повышенной экспрессии Р-селектинов. Экспрессия этих гликопротеиновых молекул на клетках является самым ранним событием воспалительного процесса. Это, вероятно, связано с тем, что синтеза этих макромолекул de novo не требуется, так как они всегда имеются в клетке в готовом виде. Экспрессия Е-селектинов на эндотелиоцитах несколько запаздывает по сравнению с Р-селектинами. Их экспрессия требует синтеза этих молекул de novo. Под влиянием различных факторов воспаления на эндотелиоцитах повышается экспрессия VСАМ-1 (например, под воздействием Н2О2), ICAM-1 (например, под воздействием лизофосфатидилхолина). На активированных лейкоцитах также, в свою очередь, повышается экспрессия молекул, отвечающих за межклеточные взаимодействия (LFA-1, MAC-1 (CD116/CD118), VLA-4, LFA, L-селектина). Повышенная экспресия молекул межклеточных взаимодействий на эндотелиальных клетках сосудов и лейкоцитах обеспечивает эффективное и более плотное «сцепление» клеток, что, в свою очередь, способствует концентрированию нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов в области «воспаленных» сосудов и концентрации патогена. Отсюда клетки под влиянием хематаксических факторов мигрируют в воспаленную ткань. Процесс эксвазации лейкоцитов является активным событием. Первичное взаимодействие активированных лейкоцитов (нейтрофилов, лимфоцитов) с эндотелиальными клетками сосудов осуществляется благодаря взаимодействию L-селектинов лейкоцитов и Р- и Е-селектинов эндотелиоцитов с соответствующими контрлигандами. L-селектины лейкоцитов взаимодействуют с GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1- адрессиновыми молекулами эндотелия, а Р- и Е-селектины-с сивалилом Левиса лейкоцитов. Это взаимодействие обеспечивает «роллинг» (прокатывание) лейкоцитов по стенке сосуда. Взаимодействие интегринов лейкоцитов LFA-1, VLA-4, VLA-5, Mac-1 (CD11b/CD18) с молекулами ICAM-1,2,3, VCAM-1, MadCAM-1 эндотелиоцитов обеспечивает плотный контакт между клетками и закрепление лейкоцитов на стенке сосуда. Воздействие дополнительных активационных сигналов на лейкоциты, которыми могут являться и хемокины, инициирует миграции клеток сквозь сосудистую стенку в ткань. Эндотелиальные клетки, стимулированные бактериальными эндотоксинами и провоспалительными цитокинами также секретируют низкомолекулярные пептиды с хемотаксическими свойствами.

Адгезия и эксвазация лейкоцитов находятся под контролем множества факторов, в том числе и цитокинов. ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-γ стимулируют эти процессы, а ТФРβ и ГМ-КСФ – подавляют.