Роль системы комплемента при болезнях

Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных с иммунитетом.

При болезнях иммунных комплексов комплемент провоцирует воспаление главным образом двумя путями:

1. c C3b и C4b, фиксированными на иммунных комплексах, связываются лейкоцитами, активируемые и привлекаемые в места отложения этих комплексов образовавшимися здесь анафилатоксинами. Так начинается повреждение тканей при синдроме Гудпасчера (системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу гемморагических пневмонита и гломерулонефрита). Для подавления воспалительной реакции на экспериментальных моделях этого заболевания достаточно уменьшить содержание в крови комплемента или нейтрофилов.

2. МАК (мембраноатакующий комплекс), внедряясь в мембрану собственных клеток организма, повреждает мембрану. При этом происходит высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты — простагландинов. Этим обусловлено повреждение тканей при мембранозном нефрите, который в эксперименте удается вызвать антителами к субэпителиальным антигенам. Воспалительную реакцию в этом случае не подавляет устранение нейтрофилов, однако она полностью отсутствует у животных, дефицитных по C5.

Белки острой фазы воспаления

 

Развитие острой системной воспалительной реакции сопровождается повышенной продукцией в печени особых белков, получивших название «белков острой фазы воспаления». Их активная продукция наблюдается через несколько часов с начала воспаления. Основными индукторами их продукции являются провоспалительные цитокины.

С-реактивный белок (СРБ). Является важным фактором регуляции воспалительных процессов и антимикробной защиты организма. СРБ способен связываться с большим числом микроорганизмов и макромолекул. Связывание СРБ с бактериями приводит к разбуханию их капсулы и агглютинации микробов, к фиксации и активации комплемента.

Связывание СРБ с детритом клеток активирует фагоцитоз. Введение СРБ животным увеличивает их выживаемость при экспериментальном микробном заражении и повышает их противоопухолевую резистентность. Взаимодействие СРБ с иммунокомпетентными клетками способно приводить к изменению их метаболизма и функциональной активности. Так, в нейтрофилах и моноцитах наблюдается активация синтеза РНК, белка, секреции ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО. СРБ активизирует адгезивные и миграционные свойства лейкоцитов. Способен вызывать агрегацию тромбоцитов. Обнаружена способность СРБ связывать ИЛ-4, и через нейтрализацию этого цитокина переключать гуморальный тип иммунного ответа на клеточный. Показано также способность СРБ связываться с трансформирующим фактором роста β (ТФРβ). Все эффекты, опосредуемые СРБ, неспецифичны.

Сывороточный амилоидный А компонент (СААК). Макромолекулы, характеризующиеся высокой гетерогенностью. Полагают, что СААК участвуют в элиминации липидов микробного происхождения и токсинов, комплексированных с липопротеинами.

α₁-Антихимотрипсин. Является ингибитором ряда протеаз (коллагеназы, катепсина, химазы, эластазы), продуцируемых лейкоцитами.

α₁-Антитрипсин (α₁-антипротеазный ингибитор, α₁-АПИ). Составляет 90% общей антипротеолитической активности плазмы. α₁-АПИ подавляет активность химотрипсина, трипсина, катепсина, эластазы, нейтральной протеазы, коллагеназы, урокиназы, протеаз комплемента, плазмина, ренина, гиалуронидазы, в некоторой степени – калликреина плазмы, тромбина, а также многих других бактериальных и гранулоцитарных протеиназ. Около 55% α₁-АПИ находится вне сосудов, что указывает на его участие в контроле за активностью тканевых протеаз.

α₁-АПИ является важным регулятором и контролером активности эластазы, коллагеназы в месте воспаления, выход которых из-под контроля способно привести к деструкции окружающих тканей.

Фибриноген. Относится к классу β-глобулинов. Наиболее значимой функцией фибриногена является участие в формировании тромба и остановке кровотечения. Под влиянием тромбина он превращается в фибрин. Повышенная концентрация фибриногена и фибрина в поврежденной ткани усиливает миграцию в нее гранулоцитов. В интерстициальной ткани фибриноген формирует основу для роста фибробластов и гистиоцитов, что важно для восстановления поврежденной ткани. Продукты деградации фибриногена и фибрина обладают противосвертывающей активностью, способны подавлять процесс формирования фибрина. Это способствует восстановлению кровотока в поврежденной ткани и усиливает его дренажные функции.

Фибриноген способен действовать как опсонины, а также вызывать склеивание микроорганизмов. Фрагменты фибриногена – фибринопептиды А и В проявляют противовоспалительные свойства.

Гаптоглобин (Гб). Составляет около 25% общей массы ?2-глобулинов. Основной функцией белка является связывание гемоглобина, растворенного в плазме, с образованием комплекса гемоглобин-гаптоглобин, что обеспечивает сохранение железа в организме.

Гаптоглобин удаляет свободный гемоглобин из зоны воспаления. Обладает антипротеазной и пероксидазной активностью, что является важным для инактивации вторгшихся микроорганизмов. Гб участвует в детоксикации организма. Он способен образовывать комплексы с различными белковыми и небелковыми веществами, образующимися при распаде тканей и гибели клеток. Способен инактивировать протеиназы, выделяемые гранулоцитами в межклеточное пространство при их гибели .

α-Гликопротеин (α-Гп). Белок плазмы крови, содержащий в своем составе около 40% углеводов. Полисахаридный компонент обуславливает его способность взаимодействовать с клеточными мембранами многих клеток. α-Гп проявляет антипротеазную способность и активность в подавлении агрегации тромбоцитов. Полагают, что этот белок проявляет умеренные иммунодепрессивные свойства. Способен подавлять реактивность Т-клеток, антителообразование, хемотаксис, моноцитоз, фагоцитоз.

Церулоплазмин (Цп).Относится к классу α₂-глобулинов. Является основным транспортером меди. Цп способен к некаталитическому удалению свободных радикалов кислорода из тканей, способен окислять ароматические фенолы, полиамины, железо. В связи с последней способностью его иногда называют ферроксидазой. Цп также участвует в удалении железа, высвобождающегося из гемоглобина эритроцитов в месте воспаления, таким образом не допуская поглощение этого элемента микробами. Участвует в обмене ряда биологически активных веществ, например, серотонина, аскорбиновой кислоты. Следует заметить, что все белки острой фазы воспаления являются активными ингибиторами и инактиваторами основных ферментов, высвобождающихся при гибели и разрушении клеток, которые способны вызывать деструкцию окружающих тканей.

Следует заметить, что отдельные белки «острой фазы воспаления» наряду с клетками печени способны продуцировать моноциты, нейтрофилы, плацента, сосудистые сплетения.

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

Установлено, что циркулирующие иммунные комплексы формируются после каждой встречи антигена с антителом и разрушаются усилиями мононуклеарных фагоцитов по завершению активации комплемента.

В случае избытка вирусных антигенов антитело теряет способность к нейтрализации вируса, вместо чего им образуются циркулирующие иммунные комплексы, оседающие в почках, либо кровеносных сосудах иных органов, вызывая там воспалительные процессы. Следствием этого становится повреждение тканей и возникновение системных заболеваний, таких, как васкулит, гломерулонефрит и др.

В случае аутоиммунного заболевания, либо длительной инфекции персистенция антигена способна спровоцировать болезнь иммунных комплексов. Недостаточность комплемента приводит к образованию крупных, слабо растворяемых комплексов при осложнениях в их тканях. Антигены, заряженные положительно связываются с тканями, в первую очередь это почечные клубочки, что способствует местному накапливанию ЦИК в почках. Вследствие факторов повышающих проницаемость сосудов, количество иммунных комплексов в тканях увеличивается.

Пребывающие в крови циркулирующие иммунные комплексы находятся в непосредственной связи с эритроцитами, а также в свободной форме присутствуют в плазме. ЦИК связанные с эритроцитами не оказывают частого повреждающего действия, из-за чего большее внимание привлекает вопрос определения уровней свободных циркулирующих иммунных комплексов.

Также существует практика определения ЦИК, используя их сродство с компонентами С3d и С1g комплемента, применяя находящийся в твердой фазе С3d и С1g.

Понижение показателей отмечают в случаях нокаута отвечающего за синтез белка комплиментной системы гена. Повышение – в случаях аутоиммунных, системных, либо аллергических заболеваний, при васкулитах.

Прямая причастность циркулирующих иммунных комплексов к развитию воспалительных процессов неопровержимо доказана в первую очередь для случаев заболевания системной красной волчанкой. Помимо этого указанный показатель принято учитывать в ревматологии, так как его уровень бывает повышенным в случаях иммунопатологических заболеваний. Исходя из уровня циркулирующих иммунных комплексов, определяют активность иммунных воспалений и эффективность лечения. Уровень ЦИК повышается при системных васкулитах, диффузных болезнях соединительных тканей, ВИЧ-инфекции, подостром инфекционном эндокардите, аутоиммунном гепатите, болезни Крона и др.

Повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов у заболевших ревматоидным артритом предупреждает о развитии ревматического процесса системного характера. Определяя уровень ЦИК, чаще всего используют селективную преципитацию полиэтиленгликолем. Кроме того, с учетом гетерогенности циркулирующих иммунных комплексов рекомендуется применение сразу нескольких способов определения, наилучшим из которых считают метод связывания Clq-компонента комплемента с ЦИК. Анализируя результаты полученных в ходе определения, как иммуноглобулинов, так и циркулирующих иммунных комплексов, необходимо учитывать лишь кратное – в 2-3 и более раза возрастание их содержания.

Формирование циркулирующих иммунных комплексов являет собой физиологические механизмы защиты, следствием которых является быстрое устранение как эндогенных, так и экзогенных антигенов (вирусы, микроорганизмы, растительные антигены, паразиты, антигены грибов, пищевых продуктов или пыльцы) посредством ретикуло-эндотелиальной системы.

Повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в различных биологических жидкостях, например, в сыворотке наблюдается при всевозможных злокачественных и воспалительных заболеваниях, что может привести к патологии. Важнейшим показателем при оценке активности заболевания, в особенности при аутоиммунных заболеваниях, является определение в сыворотке циркулирующих иммунных комплексов. Основывается такое определение на способности ЦИК к связыванию с C1q компонентами комплимента, которые сорбируются в ячейке микропланшета.