Цитокины и болезни

 Нарушение продукции цитокинов, как их гипо- и гиперпродукция, а также нарушение процесса их рецепции способны приводить к различным заболеваниям. Развивающийся при заболеваниях цитокиновый дисбаланс, в свою очередь, способен выступать фактором, отягощающим их течение. Роль цитокинов как патогенетических факторов многих заболеваний и синдромов демонстрируют следующие примеры. Установлено, что нередкой причиной развития костномозговых гипоплазий после различного рода физических и химических воздействий на организм является утрата стромальными клетками костного мозга способности продуцировать ростовые гемопоэтические факторы (ИЛ-3, ГМ-КСФ, ФСК, ИЛ-7 и др.), которые, как известно, необходимы для нормального гемопоэза. У детей и взрослых, страдающих от частых вирусных инфекций, наблюдается сниженная продукция ИНФγ и ИЛ-2. Часто такие нарушения сопровождаются сниженной функцией НК-клеток.

Интенсивные и длительные воспалительные бактериальные процессы способны приводить к септическому шоку, который клинически проявляется развитием лихорадки, резким снижением артериального давления, диареей, повышением свертываемости крови. Как установлено, его развитие связано с массивной стимуляцией макрофагов бактериальными эндотоксинами и гиперпродукцией ими ИЛ-1 и ФНОα. Повышение уровня этих цитокинов в крови и является прямой причиной септического шока. В экспериментах на мышах показано, что симптомы, развивающиеся при септическом шоке, могут быть индуцированы путем введения рекомбинантного ФНОα. В других работах установлено, что многие симптомы септического шока, вызванного бактериальным эндотоксином, могут быть купированы путем введения моноклональных антител, нейтрализующих ФНОα и ИЛ-1.

Повышенные количества ИЛ-1 и ФНОα выявляются в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. Полагают, что под влиянием этих цитокинов происходит повреждение тканей сустава, в частности, хряща. Цитокины индуцируют дегрануляцию базофилов, эозинофилов, нейтрофилов и выброс в межклеточное пространство литических энзимов и активных форм кислорода. Под их влиянием развиваются дегенеративно-дистрофические процессы в суставах.

Известны также первичные тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД) человека, в основе развития которых лежит дефект гена, кодирующего рецептор ИЛ-2, что затрудняет процесс передачи активационного сигнала в клетку и, как следствие, неспособность ее выполнять свои функции.

Множеством работ показана важная роль цитокинов (ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНОα) в патогенезе бронхиальной астмы. Так, установлено, что ГМ-КСФ способен индуцировать выброс гистамина и других биологически активных веществ из тучных клеток и формировать готовность эозинофилов к усиленной продукции лейкотриенов. У больных аллергией наблюдается усиленная выработка Т-хелперами ИЛ-4. ИЛ-4 является важным фактором переключения синтеза антител на класс IgЕ. ИЛ-5 является кофактором синтеза IgЕ, а также определяет конечную дифференцировку коммитированных предшественников эозинофилов и активирует зрелые эозинофилы. Хемокины способствуют привлечению эозинофилов и Т-лимфоцитов в слизистую оболочку бронхов. RANTES является хемоаттрактантом для эозинофилов и Т-клеток памяти. Эффективность применения глюкокортикоидов при астме связывают с их способностью подавлять выработку цитокинов.

Система комплемента

 Мембраноатакующий комплекс, вызывающий лизис клетки.

Система комплемента — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

Общее представление

 Компоненты системы комплемента

Комплемент — система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты — растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всейглобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента — последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов — проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада — С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями — классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью — С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов — от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.

Основные этапы активации системы комплемента.

Классический и альтернативный пути активации системы комплемента.

Система комплемента работает как биохимический каскад реакций. Комплемент активируется тремя биохимическими путями: классическим, альтернативным и лектиновым путем. Все три пути активации производят разные варианты C3-конвертазы (белка, расщепляющего С3). Классический путь (он был открыт первым, но эволюционно является новым) требует антител для активации (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как альтернативный и лектиновый пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). Итог активации комплемента во всех трёх случаях одинаков: C3-конвертаза гидролизует СЗ, создавая C3a и C3b и вызывая каскад дальнейшего гидролиза элементов системы комплемента и событий активации. В классическом пути для активации С3-конвертазы необходимо образование комплекса С4bC2a. Этот комплекс образуется при расщеплении С2 и С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою очередь, для активации должен связаться с иммуноглобулинами класса М или G. C3b связывается с поверхностью болезнетворных микроорганизмов, что приводит к большей «заинтересованности» фагоцитов к связанным с СЗb клеткам (опсонизация). C5a — важный хемоаттрактант, помогающий привлекать в район активации системы комплемента новые иммунные клетки. И C3a, и C5a имеют анафилотоксическую активность, непосредственно вызывая дегрануляцию тучных клеток (как следствие — выделение медиаторов воспаления). C5b начинает формирование мембраноатакующих комплексов (МАК), состоящим из C5b, C6, C7, C8 и полимерного C9. МАК — цитолитический конечный продукт активации системы комплемента. МАК формирует трансмембранный канал, вызывающий осмотический лизис клетки-мишени. Макрофагипоглощают помеченные системой комплемента болезнетворные микроорганизмы.