Интерферон гамма (инФγ)

Продуцируется Тн1-клетками, цитотоксическими лимфоцитами (CD8⁺), НК-клетками. ИНФγ обладает антивирусным, антимикробным, антипролиферативным и иммунорегуляторным действием. Противовирусное действие ИНФγ обусловлено его способностью вызывать продукцию ИНФα и ИНФβ.

ИНФγ активирует внутриклеточный киллинг, повышает фагоцитарную активность макрофагов. Воздействуя на макрофаги и другие клетки, содержащие внутриклеточные бактерии, вызывает в них взрыв метаболической активности и, как следствие, продукцию бактерицидных факторов, которые и разрушают фагоцитированные микроорганизмы.

ИНФγ увеличивает экспрессию молекул 1 и 2 класса ГКГ на различных клетках, способствует дифференцировке наивных Тн-клеток в Тн1-клетки и ингибирует формирование Тн2-клеток, необходим для созревания Т-киллеров (CD8⁺-клеток). Активирует нейтрофилы, НК-клетки, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, экспрессию на клетках молекул адгезии.

У В-клеток вызывает переключение синтеза иммуноглобулинов на IgG2а и IgG3 и подавляет переключение синтеза иммуноглобулинов на IgЕ и IgG1.

Продукция ИНФγ усиливается ИЛ-2 и ИЛ-12.

Факторы некроза опухоли (фно)

 

Факторы некроза опухоли являются многофункциональными цитокинами. Они обладают цитотоксическими, провоспалительными и иммунорегуляторными свойствами. Вырабатываются, главным образом, моноцитарно-макрофагальными клетками, Т-лимфоцитами, тучными клетками.

ФНОα синтезируется преимущественно моноцитарно-макрофагальными и тучными клетками. Благодаря способности этого белка вызывать быструю некротическую регрессию некоторых опухолей, он получил название фактора некроза опухоли. Основным индуктором его выработки являются грамотрицательные бактерии, компонент их клеточной стенки ЛПС. ЛПС в низких концентрациях стимулирует функцию фагоцитов, является митогеном В-лимфоцитов. Секреция ФНОα усиливается под влиянием ИНФ-гамма, продуцируемого Тн-клетками. Секреторная форма ФНОα продуцируется во внеклеточную среду в виде гомотримера (51кД). При связывании его специфическими рецепторами клеток может наблюдаться их гибель через механизм апоптоза или некроз. ФНОα способен также стимулировать активность лейкоцитов, участвующих в воспалении, повышать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов, что способствует повышенному прилипанию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к поверхности этих клеток, стимулирует продукцию цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, усиливает экспрессию молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что способствует развитию более эффективного клеточного иммунитета и цитолиза пораженных клеток. При высоких концентрациях ФНОα в крови он оказывает действие на гипоталамус как эндогенный пироген, вызывая лихорадку. Под его влиянием клетками гипоталамуса усиливается синтез простагландинов. Аспирин способен подавлять этот эффект ФНОα и ИЛ-1.

ФНОα вместе с ИЛ-1β участвует в регуляции стадий сна.

ФНОα увеличивает синтез некоторых сывороточных белков в печени, активирует систему свертывания крови, способен подавлять деление стволовых клеток костного мозга.

При системном введении ФНО у животных развиваются метаболические расстройства, проявляющиеся кахексией. ФНО супрессирует синтез липопротеинлипазы, необходимой для образования жирных кислот из циркулирующих липопротеинов так, чтобы они могли быть утилизированы в тканях.

ФНОβ, главным образом, продуцируется активированными Тн1-клетками и цитотоксическими Т-лимфоцитами. Этот цитокин вызывает цитолиз опухолевых клеток и клеток-мишеней в клеточном иммунитете. При воздействии на макрофаги и нейтрофилы активирует их функциональную активность.

 

Хемокины

К семейству хемокинов относятся белки, способные регулировать направленное движение лейкоцитов в крови и тканях. Сейчас описано около 30 хемокинов. Они распределены в 4 семейства в зависимости от положения в молекуле первых 2-х цистеиновых остатков (с, сс, схс, схххс).

Продуцентами хемокинов являются лейкоциты, тромбоциты, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие. Их действие реализуется через специализированные рецепторы, которые экспрессируются на клетках.

 

Факторы роста

 Трансформирующий фактор роста (ТФРβ).

ТФРβ представлен полипептидными молекулами с множеством функций. Основными продуцентами фактора являются тромбоциты, макрофаги, лимфоциты, тучные клетки. Рецепторы к нему обнаруживаются практически у всех клеток. ТФРβ оказывает стимулирующее влияние на рост клеток мезенхимального происхождения, ингибирует пролиферацию эпителиальных, эндотелиальных клеток и гемопоэтических единиц. Ограничивает воспаление за счет подавления продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα), ускоряет заживление ран в результате активации деления фибробластов и стимуляции продукции коллагена и других белков внеклеточного матрикса. ТФРβ подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов и формирование эффекторных Т-киллеров. Т-лимфоциты, продуцирующие этот фактор, называют супрессорами. На В-лимфоцитах действие фактора проявляется в переключении синтеза иммуноглобулинов на IgА-изотип. Является важным фактором индукции иммунного ответа в слизистых оболочках.

Фактор роста фибробластов (ФРФ)

Фактор является хемоаттрактантом и митогеном для клеток мезенхимального (фибробласты, клетки эндотелия сосудов) и нейроэктодермального происхождения. ФРФ стимулирует образование новых кровеносных сосудов.

Фактор роста кератиноцитов (ФРК)

Является хемоаттактантом и митогеном для кератиноцитов.

Фактор роста клеток нервной системы (ФРНС)

Является хемоаттактантом и митогеном для нервной системы.

Тромбоцитарный фактор роста (ТрФР)

Вырабатывается тромбоцитами. Привлекает лейкоциты и фибробласты в очаг воспаления, стимулирует деление и функциональную активность этих клеток. Обладает митогенной активностью в отношении клеток гладкой мускулатуры, стимулирует выработку моноцитами и макрофагами других ростовых факторов, в частности ТФРβ.

Цитокины и иммунитет

 Цитокины являются обязательным компонентом любого иммунного процесса. Они необходимы для развития иммунной реакции и ее реализации. При дефектах их выработки или рецепции развиваются иммунодефицитные состояния или иммунопатологические реакции. Цитокины участвуют во всех этапах иммунного ответа:

1) миграции иммунокомпетентных клеток к месту проникновения и концентрации патогена;

2) его фагоцитозе, переработке и презентации;

3) распознавании патогена лимфоцитами;

4) кооперации иммунокомпетентных клеток;

5) активации, пролиферации и дифференцировке антигенактивированных лимфоцитов, формировании пула эффекторных Т- и В-лимфоцитов;

6) определении формы иммунного ответа (клеточная, гуморальная);

7) реализации эффекторных функций лимфоцитов и макрофагов;

8) контроле и переключении синтеза иммуноглобулинов с одного класса на другой.

Поступление патогена в организм сопровождается развитием целенаправленной миграции иммунокомпетентных клеток. Этот процесс контролируется и регулируется целой группой цитокинов, получивших название хемокинов. Хемокины и ИЛ-1, ФНОα являются для лейкоцитов хемоаттрактантами и активируют их функции. Фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов усиливается под влиянием ГМ-КСФ, ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1. Эти цитокины повышают метаболизм клеток и их бактерицидные свойства. Самым мощным стимулятором макрофагов является ИНФ-γ, секретируемый Тн1-клетками. ИНФ-γ усиливает экспрессию молекул ГКГ 1 и 2 класса на макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах. Эффективность распознавания патогенных пептидов лимфоцитами во многом зависит от их презентации молекулами 1 и 2 класса ГКГ. Качество представления антигенных пептидов повышается при воздействии на АПК ИНФγ, ИНФα, ИНФβ, ФНОα, ФНОβ, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4.

Кооперация иммунокомпетентных клеток является ключевым моментом в развитии иммунного ответа любого типа. Контактное взаимодействие между АПК и лимфоцитами осуществляют молекулы адгезии – интегрины. Экспрессия этих молекул на клетках повышается под влиянием ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИНФγ. В активации Т-лимфоцитов хелперов ключевую роль играют молекулы CD28 (Т-лимфоцитов) и CD80/86 (АП-клеток). Связывание CD28 индуцирует экспрессию генов, кодирующих синтез ИЛ-2, ИНФγ, ГМ-КСФ, ФНОβ, ИЛ-4, ИЛ-5. Взаимодействие молекул CD40-CD40L приводит к активации макрофагов. В макрофаге генерируется выработка ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, хемокинов, активных форм кислорода

Выработка Тн-клетками цитокинов является определяющим моментом для развития иммунного ответа. Продуцируемые активированными Т-хелперами цитокины являются ростовыми и дифференцирующими факторами для Т- и В-лимфоцитов. Дифференцировка наивных цитотоксических Т-лимфоцитов в зрелые Т-киллеры требует участия ИЛ-2, который для Т-лимфоцитов является ростовым и дифференцирующим фактором. Развитие В-лимфоцитов в плазматические клетки происходит под влиянием ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5.

Форма иммунного ответа (развитие гуморальных или клеточных механизмов защиты) определяется как природой антигена (патогена), так и набором цитокинов, регулирующих направление дифференцировки Тн0-клеток. Вирусы, внутриклеточные бактерии, простейшие, грибы активируют макрофаги к выработке ИЛ-12, который, в свою очередь, индуцирует синтез ИНФγ Т-лимфоцитами и НК-клетками. ИНФγ направляет дифференцировку Тн0-клеток в Тн1-клетки, которые продуцируют цитокины (ИЛ-2, ИНФγ, ФНОβ), активирующие клеточные цитотоксические реакции и реакции ГЗТ.

Многие бактерии, внеклеточные простейшие, аллергены активируют в макрофагах синтез ИЛ-1 и ИЛ-4. ИЛ-4 направляет дифференцировку Тн0-клеток в Тн2-клетки. Активированные Тн2-лимфоциты продуцируют цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и др.), стимулирующие развитие гуморальной иммунной реакции.

ИНФγ оказывает негативное регуляторное влияние на активность Тн2-клеток, а ИЛ-4 и ИЛ-10, продуцируемые Тн2-клетками, в свою очередь – на функцию Тн1-клеток.

Продуцируемые иммунокомпетентными клетками ФНОα, ФНОβ оказывают цитотоксическое действие на клетки-мишени (опухолевые клетки, клетки трансплантата), вызывая их лизис.

ИНФα,β,γ – подавляют репликацию вирусных частиц. ИНФγ также является фактором, стимулирующим внутриклеточный киллинг бактерий.

Цитокины активно участвуют в контроле и регуляции продукции иммуноглобулинов. Они стимулируют этот процесс и определяют класс продуцируемых антител. ИЛ-4 индуцирует переключение синтеза IgМ на IgG1 и IgЕ; ФНОβ – на IgG_2b и IgА; ИНФγ – на IgG_2а и IgG₃; ИЛ-5 – усиливает продукцию IgА.

Приведенные данные указывают на то, что цитокины являются важным фактором развития полноценного иммунного ответа.