Иммун жавоб медиаторлари - цитокинлар

Интерлейкинлар, лимфокинлар ва монокинлар, хемокинлар, интерферонлар,

фибринолиз ва қоннинг ивиши оқсиллари тизими.

1. Цитокинлар ҳақида тушунча. Цитокинлар – гормонларга ўхшаш оқсил ва пептидлардир, улар иммун тизим ҳужайралари ва бошқа ҳужайралар орқали синтезланади. Цитокинларни антигенларга нисбатан спецификлиги бўлмаган оқсил ёки пептид факторлари деб қараш мумкин.

Цитокинларнинг хилма-хил биологик функциялари уч группага бўлинади:

- улар иммун тизимнинг ривожланишини ва гомеостазини бошқаради

- қон ҳужайраларининг ўсиши ва тақсимланишини (гемопоэзни) назорат қилади

- организмнинг носпецифик ҳимоя реакцияларида, яллиғланиш жараёнларига, қоннинг ивишига, қон босимига таъсир ўтказиб, иштирок этади.

Умуман, цитокинлар ҳужайраларнинг ўсиши, тақсимланиши ва яшаш даврининг давомийлигида, ҳамда, апоптозни бошқаришда иштирок этувчи моддалардир. Цитокинларнинг классификацияси қуйидаги жадвалда келтирилган:

5-жадвал. Цитокинларнинг классификацияси

Классификация тури	Цитокинлар
Продуцент – хужайраларга кўра	Лимфокинлар
	Монокинлар
Функциясига кўра	Интерлейкинлар
	Интерферонлар
	Хемокинлар
	Цитотоксик факторлар
	Ўсиш факторлари

Бугунги кунга келиб жуда кўп цитокинлар очилган. Цитокинларга интерлейкинлар (ИЛ), лимфокинлар, монокинлар, хемокинлар, интерферонлар (Иф), колонияни стимулловчи факторлар (КСФ), цитотоксик ва усиш факторлари киритилган. Биологик хусусиятлари бўйича цитокинлар бир-бирига жуда ўхшаш. Уларнинг гормонлардан фарқи шундаки, улар ички секреция безлари томонидан ишлаб чиқарилмайди, балки турли тип ҳужайралар тарафидан ишлаб чиқарилади, бундан ташқари, улар гормонларга нисбатан кенгроқ спектрдаги нишон-ҳужайраларни назорат қилади.

2. Интерлейкинлар – цитокинларнинг бир группаси бўлиб, лейкоцитлар тарафидан синтез қилинади, шунинг учун уларнинг номланишида лейкин сўз ўзаги ишлатилади. Бундан ташқари интерлейкинларни мононуклеар фагоцитлар, бошқа тўқима ҳужайралари ҳам ишлаб чиқаради. Интерлейкинлар иммун тизимнинг бир қисмидир.

Бу моддалардан ИЛ-1 – ИЛ-34 ўрганилган. Интерлейкинларнинг функциялари бошқа физиологик актив пептид ва гормонларнинг - эндотелин, пролактин, брадикинин - активлиги билан боғлиқ. Масалан, интерлейкин-15 организм вируслар билан инфекцияланганда мононуклеар фагоцитлар ишлаб чиқарадиган цитокин (91-расм):

91-расм. Интерлейкин -15

1978 йилда лимфокинларга бағишланган II Халқаро ишчи кенгашда «интерлейкинлар» деган термин киритилган. 20 дан ортиқ цитокинлар у ёки бу номерни олиб айнан мана шу термин билан аталди (ИЛ -1 – 23). Лекин, ҳозиргача цитокинларнинг номенклатурасида рационал вариант йўқ. Ҳозиргача уларни номлашда тест-системаларда ишлатиладиган дастлаб ишлатилган номи, уларни кашф этилганда берилган номлар аралашмаси ишлатилади.

3. Лимфокинлар ва монокинлар. Келиб чиқишига қараб интерлейкинлар монокин ва лимфокинларга ажратилади. Монокинларга ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ15, TNF, гранулоцитар колония стимулловчи фактор (G-CSF), макрофагли яллиғланиш оқсили-1 (MIP-1) ва бошқалар киритилган. Лимфокинларга ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-14, ИЛ-16, If оқсиллари киритилган. Шартли қабул қилинган классификацияга кўра монокинларни макрофаглар ишлаб чиқаради, лимфокинларни лимфоцитлар ишлаб чиқаради. Лекин, жуда кўп монокинларни лимфоцитлар ҳам ишлаб чиқаради.

4. Хемокинлар (ингл. chemokines) — умуртқали организмлар ҳужайралари ишлаб чиқарадиган унча катта бўлмаган цитокинлардир. Хемокинларни умумлаштирувчи кўрсаткич уларнинг ўлчамидир – 8-10кДа ва 4 та консерватив цистеин аминокислоталарининг борлигидир. Бу цистеинлар хемокинлар учламчи структурасининг ҳал қилувчи аминокислоталари ҳисобланади. Хемокинлар уларга сезгир бўлган ҳужайраларнинг хемотаксисига сабабчи молекулалардир, шундан уларнинг номи келиб чиққан. Хемокинларнинг бир группаси яллиғланишга қарши цитокинлар бўлиб, иммун ҳужайраларни инфекция тушган жойга миграциясини стимуллайди. Хемокинларнинг бошқа группаси нормал гомеостазда иштирок этади ва организм ҳаёт фаолияти ва нормал тўқималарнинг ривожланиши жарёнида ҳужайраларнинг миграциясини назорат қилади.

6-жадвал. Баъзи монокинлар ва лимфокинлар

Монокинлар	Лимфокинлар
ИЛ-1α	ИЛ-2
ИЛ-6	ИЛ-4
ИЛ-10	ИЛ-5
ИЛ-12	ИЛ-13

Хемокинлар биринчи бор 1977 йилда идентификация қилинган, биринчи бўлиб CXC-хемокин 4 ажратиб олинган (92 расм). Ҳозирги вақтга келиб ~50 та хемокин аниқланган, улар ўз навбатида 4 группага бўлинади.

Интерлейкин 8, ёки хемокин CXCL8 - яллиғланишга қарши ишлаб чиқариладиган асосий хемокинлардан бири. Интерлейкин 8 туғма иммун тизимида ҳам муҳим рольни ўйнайди.

92-расм. Хемокин CXC4

5. Интерферонлар. Иммун тизимнинг ҳимоя оқсилларига интерферонлар ҳам киради. 1957 йилда саломатлик учун жуда аҳамиятли бўлган цитокинлар – интерферонларни вирусолог олимлар А.Айзекс ва Дж.Линденманн кашф этдилар. Интерферонларни вируслар билан касалланган ҳужайралар ишлаб чиқаради. Бу ҳужайраларнинг қўшни ҳужайраларга таъсири вирусларга қарши барқарорликни, нишон-ҳужайраларда вирусларнинг кўпайишини блоклаб, ёки вирус заррачаларини йиғиб, таъминлайди. Интерферонлар бошқа таъсир механизмларини ҳам намоён қилади, масалан, лимфоцитлар ёки иммун тизимнинг бошқа ҳужайраларининг активлигига таъсир этади.

Интерферонлар – организмга вируслар, бактериялар ёки қуйи молекуляр моддалар таъсир этганда ҳужайралар ишлаб чиқарадиган ўхшаш хоссаларга эга бўлган оқсиллардир. Интерферонлар вируслар репликациясини блокловчи махсус оқсилларни ишлаб чиқаради ёки маълум оқсилларни активлаштиради. Интерферон деб аниқланадиган модда оқсил табиатига эга бўлиши, антивирус активлигини кўрсатиши керак.

Одам интерферонлари уларни ишлаб чиқараётган ҳужайраларнинг типига қараб α, β ва γ группаларга бўлинади. α-Интерферонлар молекуляр массаси ~20 кДа бўлган бир неча тур оқсилларни ўз ичига олади. α-2b интерферон айниқса муҳим аҳамиятга эга, у оғир вирусли касалликларни даволашда ишлатилади (хусусан, гепатитларни), β-1а интерферон ҳам муҳим, у тарқоқ склерозни даволашда ишлатилади.

1 2 3

93-расм. Одам интерферонлари: 1- α, 2- β, 3-γ

α-Интерферонларни лейкоцитлар (лейкоцитар интерферон), β-интерферонларни (фибробласт интерферон) бириктирувчи тўқима ҳужайралари, γ-интерферонни (иммун интерферон) иммун тизим ҳужайралари бўлган макрофаглар (табиий киллерлар) ишлаб чиқаради. Буларнинг орасида α-интерферонлар энг актив ҳисобланади ва уларнинг асосида вирусларга қарши препаратлар ишлаб чиқарилган (интерферон, гриппферон, генферон, тардиферон).

Лаборатория тажрибаларини олиб бораётганида А.Айзекс вирус инфекцияси билан касаллантирилган сичқонларнинг шу вирусга қайта чалинмаётганлигини аниқлади. Айзекс ушбу ҳодисани интерференция деб атади, иммун ҳимояни таъминлаётган моддаларни эса интерферонлар деб атади.

6. Иммун жавоб медиаторлари. Медиатор (лот. medius – ўрта, ўртача, воситачи) – асаб импульсларини бир ҳужайрадан иккинчисига узатувчи биологик актив кимёвий модда. Медиаторлар қонда айланиб юрувчи ва ҳужайралар ишлаб чиқарадиган иммун жавоб иштирокчиларидир (масалан, аллергик реакцияга жавоб каби).

Медиаторларнинг қуйидаги классификациялари мавжуд:

Кимёвий классификацияга кўра медиаторлар қуйидаги моддалардан иборат:

1. Мураккаб эфирлар – ацетилхолин (АХ)

2. Биоген аминлар:

1) катехоламинлар - дофамин, норадреналин (НА), адреналин (А)

2) серотонин

3) гистамин

3. Аминокислоталар:

1) гамма-аминомой кислотаси (ГАМК)

2) глутамин кислотаси

3) глицин

4) аргинин

4. Пептидлар:

1) опиоид пептидлар:

а) мет-энкефалин

б) энкефалинлар

в) лей-энкефалинлар

2) «P» моддаси

3) вазоактив интестинал пептид

4) соматостатин

5. Пурин моддалари: АТФ.

6. Қуйи молекуляр массали моддалар:

1) NO

2) CO

Дастлаб томирларни эндотелиал кенгайтирувчи фактор сифатида маълум бўлган азот оксиди (кимёвий табиати у вақтда ҳали маълум эмас эди), организмда аргининдан синтез қилинади, бунда кислород, НАДФ ва азот оксиди синтазаси ферменти иштирок этади.

7-жадвал. Кимёвий классификацияга кўра медиаторлар

Мураккаб эфирлар	Биоген аминлар	Аминокислоталар
Ацетилхолин	Дофамин	γ-Аминомой кислотаси
	Норадреналин	Глутамин кислотаси
	Адреналин	Глицин
	Серотонин	Аргинин
	Гистамин

NO-синтазалар (ингл. NO-synthase, NOS) — азот оксиди ва цитруллиннинг аргинин, кислород ва НАДФдан синтез қилинишини катализловчи ферментлар группасидир. Биринчи бор 1989 йилда очилган. Цитруллин - α-аминокислота, тарвуздан (citrullus) ажратиб олинган.

8-жадвал. Кимёвий классификацияга кўра медиаторлар

Пептидлар	Пурин моддалари	Қуйи молекуляр массали моддалар
Энкефалинлар (опиоид пептидлар)
Мет-энкефалин	АТФ (аденозинтрифосфат)	NO
Лей-энкефалин H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH		CO
«P» моддаси (оғриқ субстанцияси «Р») Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met
Вазоактив интестинал пептид H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-lle-Leu-Asn-NH2
Соматостатин

Эндоген СО гази – муҳим эндоген сигнал молекулаларидан биридир. Эндоген СО марказий асаб системаси ва юрак қон-томир системаси функцияларини модуллайди. Эндоген СО одам ва ҳайвон организмларида нормада ҳужайралар тарафидан ишлаб чиқарилади ва сигнал молекула (нейромедиатор) функциясини бажаради.

«P» моддаси (оғриқ субстанцияси «Р») – тахикининлар оиласига мансуб нейропептид. Хоссалари ва структураси бўйича нейрокинин А га ўхшаш. Бош ва орқа мияда, энтерал асаб тизимида, қалқонсимон безда, тери ва мушакларда мавжуд ва аниқланган:

«Р» моддаси (оғриқ субстанцияси «Р»)

Вазоактив интестинал пептид – нейропептид гормон, бош ва орқа мияда, ичакларда, ошқозон ости безида ва бошқа органларда мавжуд ва аниқланган

Медиаторларнинг функционал классификацияси:

1. Постсинаптик мембрананинг қутбсизланишини ва қўзғалган постсинаптик потенциал ҳосил бўлишини чақирувчи қўзғатувчи медиаторлар:

1) АХ (ацетилхолин)

2) глутамин кислотаси

3) аспарагин кислотаси

2. Постсинаптик мембрананинг гиперқутбланишини чақирувчи тормозловчи медиаторлар, бунда тормозловчи постсинаптик потенциал вужудга келиб, тормозланиш жараёни бошланади:

1) ГАМК

2) глицин

3) «P» моддаси

4) дофамин

5) серотонин

6) АТФ.

Норадреналин, изонорадреналин, адреналин, гистамин ҳам тормозловчи, ҳам қўзғатувчи медиаторлар ҳисобланади.

АХ (ацетилхолин) марказий ва периферик асаб системасининг энг кўп тарқалган медиаторидир. Ацетилхолиннинг асаб системаси турли структураларидаги миқдори бир хил эмас. Филогенетик нуқтаи назардан анча қадимги саналадиган асаб структураларида АХ концентрацияси юқори. АХ тўқималарда фақат икки ҳолатда учрайди: оқсиллар билан боғланган ҳолатда ёки эркин ҳолатда. Актив медиатор сифатида у эркин ҳолатда учрайди.

Яллиғланиш медиаторлари. Яллиғланиш жараёни динамикаси ва унинг қонуниятли ривожланиши яллиғланиш бўлган жойда ҳосил бўладиган физиологик актив моддалар комплекси ва улар орқали иммун жавоб реализацияси билан боғлиқ (бундай моддаларга медиаторлар дейилади). Яллиғланиш медиаторлари қуйидагича классификацияланади:

Кимёвий структура бўйича: биоген аминлар (гистамин, серотонин), полипептидлар (брадикинин, каллидин, метиониллизилбрадикинин) ва оқсиллар (комплемент тизими компонентлари, лизосомал ферментлар, гранулоцитар келиб чикишга эга бўлган катионли оқсиллар, монокинлар, лимфокинлар), политўйинмаган ёғ кислоталарининг ҳосилалари (простагландинлар, тромбоксанлар, лейкотриенлар).

9-жадвал. Кимёвий структура бўйича